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翊竑
糖尿病是生育妇女中常见的慢性病之一，发病率与日俱增。而孕期母体糖尿病很可能通过多种机制导致后代患精神疾病，如氧化应激和胎儿缺氧。流行病学相关研究表明，糖尿病母亲的后代更容易患自闭症谱系障碍（autismspectrumdisorders,ASD）和注意力缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivitydisorders,ADHD)。但到目前为止，关于孕期母体糖尿病与后代患各种精神疾病间的相关证据非常匮乏。
先前的一些研究随访仅仅集中在参与者的儿童时期或者青春期（4个月至17岁），但许多精神疾病直到10岁甚至更晚才出现。此外，一些研究结果间甚至存在不一致的问题，如基于加利福尼亚的一个多民族的临床研究发现孕期母体糖尿病与后代患ASD之间存在关联，但在基于波士顿新生儿的研究中并未发现该相关性。
图源：百度为研究孕期母体糖尿病与后代在儿童期和成年期（直至40岁）患精神疾病的风险，医院临床流行病学系的RaquelNogueiraAvelareSilva团队与医院临床医学系兼复旦大学共卫生学院生物统计学系、公共卫生安全教育部重点实验室的余勇夫团队等人，在JAMANetworkOpen发表研究成果AssociationsofMaternalDiabetesDuringPregnancyWithPsychiatricDisordersinOffspringDuringtheFirst4DecadesofLifeinaPopulation-BasedDanishBirthCohort，他们基于丹麦人群，追踪调查了母亲在怀孕前或怀孕期间被诊断出糖尿病与后代生命前40年间罹患精神疾病的关联。
研究方法
在该研究中，他们基于丹麦的多个医疗和行*机构的数据，调研了年至年在丹麦出生的2,,人的健康状况，其中1,,名男性参与者，占51%；年龄范围是1-39岁；中位年龄为19.0岁（IQR，5.8-20.8岁）。妊娠期间被诊断为糖尿病的后代共56,名，占2.3%。妊娠前（pregestationaldiabetes,PGDM）1型糖尿病后代22,名，占1.0%；妊娠前2型糖尿病后代6,名，占0.3%；妊娠糖尿病（gestationaldiabetes,GDM）后代26,，占1.1%。母亲患糖尿病的后代定义为暴露组，母亲未患糖尿病的后代定义为非暴露组。后代的精神类疾病分为十种：完全精神疾病、物质使用障碍、精神分裂症、情绪障碍、焦虑障碍、饮食障碍、人格障碍、智力障碍、发育障碍和行为障碍。在该研究中，研究者使用Cox比例风险回归模型计算风险比(Hazardratio,HR)和95%CI。
研究结果
在近40年的随访期间，,名（6.4%）后代被诊断患精神疾病，,名非暴露组和1,名暴露组（PGDM1型=，PGDM2型=，GDM=）。如图1所示，与非暴露组相比，暴露组后代中每10,人中患精神疾病的发病率均高于未暴露组（未暴露组为35.8；PGDM1型为38.0；PGDM2型为42.1；GDM型为36.5）。竞争风险分析显示出，在生活的前40年中，暴露于母体糖尿病的后代患精神疾病的总体风险高于未暴露的后代。从1岁开始，风险稳步增加。对于精神分裂症和人格障碍，从20岁开始暴露组的风险逐渐增加。
图1:孕期母体糖尿病的后代患精神疾病的风险增加
孕期母体糖尿病的后代在一些特定类型的精神疾病上增加的风险更高，如完全精神疾病（HR，1.15；95%CI，1.10-1.20）、精神分裂症（HR，1.55；95%CI，1.15-2.08）、焦虑症（HR，1.22；95%CI，1.09-1.36）、智力障碍（HR，1.29；95%CI，1.11-1.50）、发育障碍（HR，1.16；95%CI，1.03-1.30）和行为障碍（HR,1.17;95%CI,1.08-1.27)。未观察到物质使用障碍、情绪障碍、饮食障碍和人格障碍与母体患糖尿病之间的关联：物质使用障碍（HR，0.99；95%CI，0.91-1.08）、情绪障碍（HR，1.12；95%CI，0.90-1.39）、饮食障碍（HR，1.21；95%CI，0.98-1.50）和人格障碍（HR，1.09；95%CI，0.71-1.65）。
总的来看，这项研究表明孕期母体糖尿病会增加后代前40年生命间患精神疾病的风险，尤其是一些特定的精神疾病，如精神分裂症、焦虑症、智力障碍、发育障碍和行为障碍。这拓展了我们对母体糖尿病与后代患精神疾病间关联性的认识，我们需要对孕期孕妇糖尿病进行仔细的临床管理。该项研究结果也表明，在育龄妇女中预防、筛查和糖尿病治疗对妇女健康和儿童心理健康都具有重要的意义。
研究的优缺点
首先，该研究中使用的数据来自丹麦多个医疗和行*机构，数据质量较高，大多数变量具有较好的有效性和完整性。其次，大量长时间的随访在最大限度上减少了选择性偏差。第三，对参与者的随访长达40年，是目前为止最长的随访记录。该研究揭示了母体糖尿病与后代患精神疾病的长期关联效应。第四，该研究分析的协变量因素较多，包括潜在因素，尤其患精神疾病参与者的亲缘关系和母亲教育水平。并且发现，在未经调整的模型中观察到的高HR主要被父母的精神疾病史所混淆。但亲缘关系分析结果显示，与PGDM1型和2型相关的任何精神疾病的风险分别增加了9%和28%。
首先，该工作属于观察性研究，不能排除可能的未测量性混杂因素，如生活方式。其次，精神疾病诊断的有效性可能存在偏差，但总体而言，后代的精神病学诊断由精神病学家提供，相对更加有效。第三，精神疾医院系统，反映的是严重病例。该项研究可能遗漏了轻度精神障碍患者。第四，该项研究是基于丹麦人群，丹麦的国家福利、经济水平和医疗保健比较成熟安全，妊娠期间糖尿病的检测更加准确。因此，该结果可能无法推广到所有国家。鉴于孕期母体糖尿病与丹麦后代的精神疾病之间存在正相关，这些关联在经济水平、医疗条件欠缺的国家的人群中会更强，仍然需要进一步的研究。
讨论
先前的孕期母体糖尿病与后代患精神疾病的相关性研究往往都集中于后代的发育障碍ASD和行为障碍ADHD。有报道表明，PGDM2型和GDM后代在生命前17年间患ASD的发病率相关，但与母亲的BMI无关。相反，调整母亲BMI变量后，芬兰两项10年随访研究和美国一项16年随访研究未发现母亲糖尿病与后代患ASD间的关联性。在该研究中，他们系统地揭示了后代患ASD与产前暴露于PGDM1型和GDM是相关的，还发现GDM与后代在40年随访间患ADHD的发病率也具有相关性。
除ASD和ADHD以外，此前孕期母体糖尿病与后代患各种心理健康间的关联证据是及其缺乏的，尤其是长期的效应关系。只有年的一项日本研究，他们调查了4,名青少年的GDM与青少年自我报告精神分裂症间的关联。与该研究结果一致，他们发现母亲患糖尿病会增加后代患GDM和精神病分裂症的风险。有意思的是，孕期母体BMI的升高，会有一定脂*性作用，子宫内发生的炎症反应可能与后代精神疾病有关。因此，母体糖尿病和BMI升高的联合关联可能对神经发育造成更明显的损害。
关于孕期母体糖尿病与后代患精神疾病的机制，可能包括氧化应激和胎儿缺氧。实验动物研究表明，诱导性高血糖会影响胚胎时期的器官发育。可能的机制是高血糖引发一系列反应，导致活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）的产生增加。随着高血糖症的增加和ROS水平的提高，体内的抗氧化剂可能不足以抵消所有的ROS，过量的ROS导致氧化应激反应。在胚胎发育过程中，氧化应激会损害细胞的DNA，甚至中枢神经系统。这种损害可能导致长期的神经发育障碍，包括精神障碍。有研究发现，体外高血糖会导致ROS产生、氧化应激以及神经管和大脑发育受损。此外，氧化应激会激活细胞内线粒体死亡信号通路，可能导致胎儿缺氧，损害大脑发育，导致后代患精神疾病。
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