文献解读
重度抑郁症(MD)的普遍特征是情绪低落或对通常认为愉快的事情失去兴趣。大约六分之一的人会在一生中患上MD。MD具有中等遗传性(30-50%)，迄今为止发表的最大的全基因组关联研究(GWAS)已经确定了个与MD风险相关的独立位点，并在倾向量表中估计可常见变异的遗传率为11.3%。了解重度抑郁症发病年龄的遗传学是必要的第一步。
近日，瑞典Karolinska学院的教授SaraH?gg等人研究结果表明重度抑郁症的发病年龄可遗传，并与自闭症谱系障碍、精神分裂症、双相情感障碍和神经性厌食症之间存在共同的遗传风险。该学术成果发表于《TranslationalPsychiatry》期刊上。
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摘要速览
重度抑郁症是一种复杂的、异质性的神经精神疾病。重度抑郁症发作的早期年龄(AAO-MD)与更严重的疾病、精神病和自杀倾向有关。然而，人们对这一重要临床特征的个体差异的原因知之甚少。
本研究旨在研究AAO-MD的遗传成分。为了研究AAO-MD的遗传学，研究者基于英国生物库队列中自我报告的症状出现年龄和自我报告的首次诊断年龄(总N=94,)对AAO-MD进行了全基因组关联meta分析。研究了AAO-MD与其他五种精神疾病之间的遗传关系。在独立的子样本中，获得多基因风险评分，以检验它们与五种精神疾病结果和AAO-MD的相关性。
研究者发现AAO-MD表型具有较小但显著的snp遗传率(约6%)。SNP或基因均未达到SNP或基因水平显著性。AAO-MD与MD风险存在遗传重叠（-0.49）。同样，研究发现AAO-MD与自闭症谱系障碍、精神分裂症、双相情感障碍和神经性厌食症之间存在共同的遗传风险（-0.3至-0.5）。AAO-MD的多基因风险评分与MD、精神分裂症和双相情感障碍相关，而AAO-MD又与源自这些疾病的多基因风险评分相关。
总体而言，研究结果表明AAO-MD是可遗传的，AAO-MD与抑郁症和其他精神疾病之间存在反向的遗传关系，这意味着与发病年龄较早有关的SNPs会增加精神疾病的发病风险。这些发现表明，AAO-MD的遗传学有助于在精神疾病之间观察到共同的遗传结构。
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结果讨论
1、重度抑郁症的发病年龄可遗传
在QC之后，名MHQ参与者中有人（64.5%女性，35.5%男性）报告出现了MD的主要症状（症状年龄M?=?37.3，SD?=?15）。在基线访谈中，QC后的人（66%女性，34%男性）报告了医生先前诊断的抑郁症（诊断年龄M?=?42.7，SD?=?13.1）。在两种测量方法都可用的个体中（N?=?），症状年龄与诊断年龄之间的相关性是中等的（r?=?0.54，p??2.2×10-6）。研究者发现AAO-MD表型背后的可遗传成分的证据，如症状年龄（广义MD定义）的h2g?=?5.6%；诊断时的年龄，h2g?=?5.7%。
2、在对近10万人进行的元分析中未发现全基因组重要位点
研究者首先在MD症状发生年龄和诊断年龄的表型中分别进行了GWAS。可观察到这两个表型之间有很强的遗传相关性(s.e=0.3)，为0.91。进一步支持了两种AAO-MD表型的重叠遗传成分，且症状出现时的PRS与诊断时的年龄显著相关。
3、重度抑郁症与其他精神疾病的具有共同遗传结构
除注意缺陷多动障碍(ADHD)外，AAO-MD和所有精神疾病之间的rg估计值具有相似的强度。AAO-MD与精神疾病风险呈负相关，这意味着与发病年龄较早相关的SNP往往会增加精神疾病的风险。值得注意的是，AAO-MD与MD和抑郁症状的遗传相关性仅为中等强度。与自闭症谱系障碍，交叉障碍，精神分裂症，双相情感障碍和神经性厌食症在幅度上都与AAO-MD和MD之间或AAO-MD和抑郁症状之间的相关性相当。ADHD是唯一与AAO-MD无显着相关性的精神疾病。
4、AAO-MD的多基因风险评分与严重精神障碍疾病相关，独立于MD风险
利用GWAS汇总统计诊断/症状表型的Meta分析年龄，研究者推导出多基因风险评分(PRSAAO-MD)，并检验其与其他精神疾病的关联。总体而言，PRSAAO-MD与可能的抑郁症的关联随病情加重而增强，与严重MD的关联最强。
在多次调整比较后，PRSAAO-MD与轻度抑郁症的相关性不显着，但PRSAAO-MD与中度可能抑郁症和重度可能抑郁症显著相关，这意味着PRSAAO-MD每降低一个标准差，中度和重度抑郁症的相对风险就会增加11%和12%。有趣的是，对于可能的精神分裂症和可能的双相情感障碍，这种关联甚至更强。我们通过调整PRSMD进一步探讨了这些关联是否独立于MD特有的遗传责任。所有关联仍然显着（轻度抑郁除外），效应大小略有减弱。我们还按I型和II型双相情感障碍对分析进行了分层，观察到可能的I型双相情感障碍和可能的II型双相情感障碍的效应量相似。
5、精神疾病的多基因风险分数与发病年龄有关
研究发现PRSSCZ、PRSBP和PRSMDD与出现症状的年龄和诊断年龄之间存在显着关联。在早期发病的病例中(大约在32岁之前)，PRSSCZ、PRSBP和PRSMDD的平均水平随着年龄的增长急剧下降，此后趋于稳定。在这两种定义中，PRSSCZ的效应最强，PRSSCZ的症状平均年龄每增加一个标准差大约减少一年。PRSMD和PRSBP的影响均极显著；PRSBP的症状平均年龄每增加一个标准差约减少9个月，PRSMD的症状平均年龄每增加一个标准差约增加6个月。在诊断年龄的子样本中，结果非常相似。
6、产后病例对结果的影响可以忽略不计
与其他MD病例相比，产后抑郁症病例往往更早发病（症状年龄；平均值=28.1，sd?=?5.99，诊断年龄；平均值=38，sd?=?12.5）。有和没有PPD病例的GWAS效应大小之间的相关性非常相似（r?=?0.98）。剔除PPD病例后，PRS与其他精神疾病的回归系数变化最小。
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结果总结
本研究对AAO-MD进行了迄今为止规模最大的GWAS研究，旨在了解MD这一重要临床特征的遗传基础。研究结果证明了AAO-MD是可遗传的，大约6%的方差可归因于常见的遗传变异。尽管没有任何单一的变种或基因通过全基因组显著性阈值，但研究者有强有力的证据表明AAO-MD和MD风险位点之间存在整体遗传共享(rg=?0.49)，并且在类似的程度上，AAO-MD和许多其他精神疾病的风险之间存在遗传共享(rg范围:?0.3至?0.5，除了ADHD的不显著rg)。
此外，研究者发现PRSAAO-MD与精神疾病(包括中度到重度的MD、双相情感障碍和精神分裂症)相关，与MD的遗传易感性无关，而这些精神疾病的PRS也与AAO-MD相关。总的来说，这份研究为AAO-MD的遗传学及其与MD和其他精神疾病风险的关系提供了新的见解
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