吾有好病例 邀兄倾耳听
作为临床医生，大家对低血糖都很熟悉，低血糖的病因也是种类繁多（见下表）。单从药物导致低血糖来说，即使不谈降糖药导致的低血糖，也可以随便说出二十种可能导致低血糖的非降糖药。但是在临床实践中，我们碰到的确需临床处理的低血糖接近%不外乎两种原因：
1.胰岛素；2.胰岛素促泌剂。胰岛素促泌剂导致低血糖分为显性使用和隐性使用，前者为糖尿病患者自知服用促泌剂（尤其磺脲类），后者包括糖尿病患者服用各种所谓的“降糖中药”（实际也是掺入如格列本脲之类的磺脲类降糖药），以及非糖尿病患者服用的各种稀奇古怪的偏方，如保健品、治疗关节炎药物、壮阳药等，依然与厂家掺入的磺脲类降糖药有关。诊疗这些病因“单纯”的低血糖，时间久了难免会觉得有些无聊。
众多低血糖病因中，有一种疾病引起的低血糖最顽固、持续时间最久、常规方法很难纠正，它是很经典的内分泌疾病，且与不少综合征相关，它的诊断是对内分泌科医生的考验，可谓无争议的“低血糖之王”。今天，我们通过一个好玩的病例来了解它。
病史
诊疗日期：-07
一般情况：女，50岁，反复低血糖伴发作时行为异常13年
简要病史：患者13年前干农活时出现视物重影、模糊，伴轻微心悸、饥饿、出汗，休息后自行缓解，后症状反复且加重，1-2次/月，严重时有跌倒，医院就诊，未明确病因。后发作时间断出现呆滞、行为异常，手臂无目的摆动，与人争吵，事后无法回忆发作时情况，医院医院就诊，未明确诊断。4年前因夜间被发现意识不清、大小便失禁，于淮安市某院住院治疗，诊断“低血糖症”，原因未明，医院就诊。遂至南京市某院内分泌科住院诊疗8天，考虑“胰岛素瘤”，但腹部CT平扫+增强未见瘤体，出院后建议其外购“二氮嗪”服用但未执行，医院内分泌科就诊，患者门诊预约26天后入院而后未至。后患者未再正规诊疗，症状发作时多先表现为呆滞，测指尖血糖常2-4mmol/L，至今又发作2次意识障碍伴小便失禁，每次症状发作时靠饮糖水可缓解症状。病程中患者记忆力明显下降，体重逐渐增加13kg。
既往史、个人史及家族史：否认糖尿病、甲状腺疾病、垂体疾病、肾上腺疾病史，否认产后大出血史，平素未服用任何药物及保健品，不饮酒，约12年前因“子宫肌瘤”行“子宫切除手术”；适龄婚孕，月经史12(5-10)/(27-35)38，生育史5-0-0-5；否认家族人群有类似疾病史，否认家族遗传疾病史。
体格检查：BP/80mmHg，身高cm，体重68kg，BMI28.7kg/m2，神清，发育正常，无特殊体征，皮肤黏膜色素未见沉着，甲状腺不大，双肺呼吸音清，心率80次/分，腹平软，双下肢无水肿，NS（-）。
入院诊断：低血糖原因待查：胰岛素瘤可能
诊疗经过：定性
予完善辅检，期间间断葡萄糖注射液静脉或口服处理低血糖。
-7-22全天末梢血糖监测记录
HAb1c：4.2%
血、尿常规：无异常
生化全套：肝肾功能、血脂、电解质无异常
胰岛相关抗体：GAD、ICA(-)，IAA(±)
腹部超声：胰腺未见异常部分基础激素测定
注：LH17.17IU/L、FSH14.74IU/L提示性腺轴基本完好；甲功提示不存在中枢性甲减。HPA轴评价
注：08:00皮质醇＜nmol/l提示可能存在肾上腺皮质功能不全，该患者在低血糖状态下促肾上腺皮质激素、皮质醇(节律)反应不足，提示可能存在中枢性肾上腺皮质功能不全，予完善低血糖兴奋试验进一步评价。低血糖时同步激素测定
注：表中第1次采血为出现低血糖症状时，第2、3次采血为行饥饿试验期间，血糖1.70-2.08mmol/l，达到低血糖切点，同时符合各种激素兴奋(ACTH、F、GH)要求，故评价内源性高胰岛素分泌同时评估HPA轴、GH轴。
A.试验评价
自发低血糖或饥饿试验中(最长禁食72h)，如出现低血糖症状及(或)体征，血浆葡萄糖＜55mg/dl(3.0mmol/l)，胰岛素≥3.0uU/ml(18pmol/l)，C肽≥0.6ng/ml(pmol/l)，胰岛素原≥5.0pmol/l，则支持内源性高胰岛素血症；低血糖兴奋试验中，血浆葡萄糖≤2.2mmol/l为试验成功，正常人血浆皮质醇应上升至＞nmol/l，ACTH达到峰值(pg/ml±12pg/ml)，GH应上升到＞10ng/ml。
B.结果解读
3次同步血糖、胰岛素和C肽测定，血糖显著低于切点，胰岛素和C肽显著高于切点，强烈提示内源性高胰岛素血症，支持胰岛素瘤诊断；3次血浆葡萄糖均≤2.2mmol/l，血浆皮质醇最高值仅为.78nmol/l，ACTH最高值仅为34.pg/ml，GH最高值仅为0.ng/ml，提示该患者存在中枢性肾上腺皮质功能不全和完全性GH缺乏。
C.存在困惑
患者中年女性，反复低血糖13年，体重增加13kg，功能试验证实内源性高胰岛素血症，排除其他内源性高胰岛素血症性低血糖(胰岛素促泌剂、先天性高胰岛素血症、胰岛素自身免疫综合征、胃旁路术后低血糖、糖尿病前期)，强烈考虑胰岛素瘤。但是功能试验提示中枢性肾上腺皮质功能不全和完全性GH缺乏，难道是胰岛素瘤合并腺垂体功能不全？
如果存在腺垂体功能不全，是什么原因导致的呢？遗传基因因素、获得性器质病变、炎症或血管病变都可能引起一种或多种垂体前叶激素合成受损。该患者功能试验提示HPA轴和GH轴受累，基础激素提示性腺轴和甲状腺轴功能正常，何种疾病会同时导致ACTH和GH缺乏而不累及其他垂体功能？先来看看遗传因素。
参阅上表貌似没有哪种基因异常可以导致ACTH和GH缺乏而不累及其他垂体功能。
用席汉氏综合征或淋巴细胞性垂体炎可以解释吗？
席汉氏综合征：患者无产后大出血史，年龄50岁LH17.17IU/L、FSH14.74IU/L，基本可排除。
淋巴细胞性垂体炎：患者无发热、头痛、尿崩史，虽然可勉强解释ACTH和GH缺乏，但从一元论角度来看比较牵强。
无论遗传还是后天因素导致的垂体功能不全，都可能合并垂体发育不全，如果存在影像学异常，则会支持垂体功能不全的诊断，所以我们完善了垂体及肾上腺影像学：
垂体和肾上腺的影像学是阴性的，综合来看，该患者合并存在中枢性肾上腺皮质功能不全的概率小。
如果不存在中枢性肾上腺皮质功能不全和完全性GH缺乏，那如何解释低血糖兴奋试验的结果？
诊疗经过：定位
得到足够的胰岛素瘤临床与生化证据后，应当进行肿瘤的定位，方法包括经腹超声、CT、MR、内镜超声、生长抑素受体显像、选择性胰腺动脉钙剂注射试验、术中胰腺超声，但是因为胰岛素瘤往往较小，所以容易漏诊，这也是患者多年医院仍无法确诊的原因。此次检查前与影像科刘国红主任沟通讨论，最后选择了腹部MR平扫+增强。如果不考虑人为阅片水平因素，4年前查腹部CT平扫+增强确实看不见瘤体，与胰岛素瘤的影像学特点有关，那本次选择MR是一种补充检查，算是从患者角度来说性价比最高的检查，如果MR未发现，下面就会进一步完善内镜超声，如果再发现不了，就要建议转诊完善生长抑素受体显像或选择性胰腺动脉钙剂注射试验等，幸运的是，这次我们发现了瘤体。上腹部MR动态增强
影像学表现：胰腺钩突见类圆形长T1长T2信号，DWI呈高信号，边界清，大小约1.7cm*1.6cm，增强后早期明显强化，静脉期及平衡期呈持续强化，病灶与肠系膜上静脉及十二指肠水平段相连。
影像诊断：胰腺钩突部富血供占位，结合临床考虑神经内分泌肿瘤，胰岛细胞瘤可能性大。
诊疗经过：手术
-7-25转普外科
-7-27行“保留十二指肠胰腺钩突肿瘤切除+胆总管切开探查+T管引流术”
手术中
术后CT
病理
术中快速病理：胰腺，胰腺内分泌瘤，倾向良性
冰冻石蜡病理：胰腺，胰腺内分泌瘤，结合临床符合胰岛素瘤
免疫组化结果：CgA(+++)CK(-)CK14(-)Ki-67(+)NSE(-)Syn(+++)
术后血糖
出院诊断
低血糖症：胰岛素瘤
出院随访
-10-06患者诉无类似既往低血糖症状发作，建议门诊复诊，完善血糖、HbA1c、胰岛素、C肽、ACTH、F、GH。
胰岛素瘤(insulinoma)JtheRipper
胰岛素瘤是最常见的功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤，也是成人内源性高胰岛素低血糖最常见的原因，但请不要误解这里的“常见”——胰岛素瘤非常罕见，其在普通人群中患病率为(1-4)/万，即“万里挑一”后再“百里挑一”一次。
胰岛素瘤的临床表现
胰岛素瘤的定性：饥饿试验
在定位检查前我们大多用饥饿试验来证实内源性高胰岛素血症，但是关于试验中血糖和胰岛素的切点版本众多：
一、《协和内分泌和代谢学》：
1.血浆葡萄糖＜50mg/dl(2.8mmol/l);
2.胰岛素/血糖(uU/ml/mg/dl)＞0.3；
3.胰岛素释放指数(胰岛素单位uU/ml，血糖单位mg/dl）：血胰岛素*/(血糖-30)＞。
二、Mayo诊所标准：
1.血浆葡萄糖＜45mg/dl(2.5mmol/l)；
2.胰岛素(ICMA)≥3.0uU/ml(18pmol/l)；
3.C肽≥0.6ng/ml(pmol/l)；
4.胰岛素原≥5.0pmol/l。
三、《WilliamsTextbookofEndocrinology13thEdition》、《成人低血糖症的诊断和治疗—美国内分泌学会临床指南》9
1.血浆葡萄糖＜55mg/dl(3.0mmol/l)；
2.胰岛素(ICMA)≥3.0uU/ml(18pmol/l)；
3.C肽≥0.6ng/ml(pmol/l)；
4.胰岛素原≥5.0pmol/l。
四、《内科学》第9版
1.血浆葡萄糖＜55mg/dl(3.0mmol/l)；
2.胰岛素(ICMA)≥3.0uU/ml(20.8pmol/l)；
3.C肽≥0.6ng/ml(pmol/l)；
4.胰岛素原≥5.0pmol/l。
五、《基础与临床内分泌》第7版
1.血浆葡萄糖＜45mg/dl(2.5mmol/l)；
2.胰岛素(ICMA)≥6.0uU/ml(41.8pmol/l)。
六、《廖二元内分泌代谢病学》第3版
1.血浆葡萄糖＜36mg/dl(2.0mmol/l)；
2.胰岛素(ICMA)＞24uU/ml(.2pmol/l)；
3.胰岛素/血糖(uU/ml/mg/dl)≥0.3；
4.胰岛素释放指数(胰岛素单位uU/ml，血糖单位mg/dl）：血胰岛素*/(血糖-30)＞50。
其中一、六诊断标准较严格，特异性高，敏感性低，二、三、四、五诊断标准较宽松，特异性低，敏感性高；该例患者功能试验结果符合一至五标准，内源性高胰岛素血症诊断成立。
胰岛素瘤的定位：影像学
胰岛素瘤约90%为良性肿瘤，90%为单发，98%位于胰腺内，90%直径＜2cm。胰岛素瘤术前定位有助于提高手术成功率、缩短手术时间和避免再次手术。尽管目前影像学及新的定位技术有所发展，但仍很难发现直径小于1cm的肿瘤。胰岛素瘤的定位检查包括：经腹超声、CT、MR、内镜超声、生长抑素受体显像、GLP-1R显像、PET/PET-CT、选择性胰腺动脉钙剂注射试验、术中胰腺超声。
超声检查临床易获取、无创且价格便宜，医院胰岛素瘤定位诊断的一线检查。但在超声检查中，78%的胰岛素瘤是低回声，3%是高回声，19%是等回声，经腹超声的阳性率约30%，超声造影、内镜超声、术中超声的检出率分别为80%、80%-90%、95%。
动态CT和MR对胰岛素瘤的检出率分别为30%-60%和40%-70%，CT联合MR检出率可达75%-79%。生长抑素受体显像能发现约50%的胰岛素瘤，也有报道称其敏感性可达80%。GLP-1R显像对膜岛素瘤的诊断灵敏度在95%以上，且与传统影像学检查相比，对隐匿性膜岛素瘤有较高的诊断价值。医院能开展的有创检查—选择性胰腺动脉钙剂注射试验对胰岛素瘤检出率可达94%-%。
总的来说，胰岛素瘤的定位是对临床医生的挑战。但有学者认为胰岛素瘤的术前诊断不能过分强调并依赖于影像检查，这是因为：
1、胰岛素瘤可以凭生化检查和激素测定明确诊断；
2、胰岛素瘤几乎全部位于胰腺内，或者最多也只是“异位”至Vater壶腹部；
3、胰岛素瘤的体积一般很小，较难被影像学检查发现；
4、影像检查不能鉴别胰腺内“结节”或“肿块”的生物学性质和内分泌功能；
5、术中可用高分辨超声和分子探针定位，并可用实时血糖和胰岛素监测判断肿瘤是否被清除。
NEJM胰岛素瘤病例分享
这是年7月发表在医学顶级期刊新英格兰医学杂志(IF70.67)的一个类似部位胰岛素瘤的病案报道。患者为36岁男性，因发作性低血糖伴精神异常6年就诊，激素证实内源性高胰岛素血症后行定位诊断，行CT、MR平扫+增强均未发现异常，后经内镜超声检查显示1个位于胰头部表面的低回声、均匀、界限分明、近球形的病变（最大直径1.6cm），进一步空心针穿刺活检证实神经内分泌肿瘤。
活检标本
注：活检后准备用于快速现场评估的涂片，其苏木精-伊红染色显示病变为中度内聚的细胞，由形态相对单一的细胞组成，细胞质的量为中等（图A）。巴氏（Papanicolaou）染色显示细胞具有浆细胞样外观，核染色质有细小点彩，这一发现与神经内分泌肿瘤相关（图B）。细胞块标本的苏木精-伊红染色显示，良性的细胞排列在模糊的巢式结构内，这是神经内分泌肿瘤的特征性外观（图C）。约2%的肿瘤细胞染色为Ki-67阳性，这一发现符合1级肿瘤（图D）。
再次评估患者之前的影像学检查，CT动态扫描时，在动脉期图像中观察到胰头内有一个低密度病灶，在门静脉期图像中未观察到病灶。
腹部和盆腔CT、MR扫描
注：在造影增强的CT扫描中，在动脉期图像的胰头中有一个低密度病变（图A和图B，箭形），这在门静脉期图像中未见（图C）。在造影剂给药前获得的MRI上，病变在T1加权像上呈低信号（图D，箭形），T2加权像上呈高信号（图E，箭形），弥散加权像上呈高信号（图F，箭形）。在造影剂给药后获得的动脉期图像中，相同位置未见病变（图G）。
胰岛素瘤的手术切除
注：采用Kocher手法将十二指肠游离（图A）。在Vater壶腹远端的胰头可触及一处坚硬的肿块。纵向切开十二指肠前部（图B）和后部，暴露肿块。剜除肿块（图C），留下空腔。通过后十二指肠切口将空腔与肠腔相连，横向关闭前十二指肠切口（图D）。在十二指肠修补处附近放置引流管，关闭腹腔和皮肤。
即使对高水平的内分泌中心，有时胰岛素瘤的影像学定位也是个难题，这个病案中在内镜超声发现瘤体后再回顾既往CT和MR，可以发现之前漏诊的胰岛素瘤。所以，有时并不是影像学阴性，而是阅片者