聚焦前沿生殖内分泌疾病的个体化诊疗 - 产后精神病

TUhjnbcbe - 2021/8/9 14:39:00

01年4月9-11日由中医院、广东省医师协会妇产科分会和粤港澳大湾区妇产科医师联盟联合主办的“生殖内分泌疾病精准分子诊疗进展”研讨会在美丽羊城与全国的生殖内分泌专家及同行们如期相约。

本项目会议已经连续成功举办了18年，一直致力于深入挖掘生殖内分泌领域理论与临床实践的新进展，研讨生殖内分泌疑难问题，今年的主题围绕“生殖内分泌疾病的精准分子诊疗”，包括院士讲坛、主题演讲、专题讨论沙龙、病例讨论沙龙等多种形式，研讨基于基因分子诊断学和神经内分泌学新进展的生殖内分泌疾病的精准化个体化诊治。特邀全国各地知名专家学者和中青年学者，从理论到实践深入认识生殖内分泌疾病在分子诊断学和神经内分泌学诊疗方面的新进展、新观念，共同为与会者献上异常精彩绝伦的学术盛宴。

大会精心设计了多个专题，本文涉及生殖内分泌疾病的个体化诊治：中枢下丘脑垂体疾病——低促性腺激素性腺功能不足（hypogonadotropichypogonadism，HH）诊治与助孕的新认识，下游性腺功能相关疾病——*体支持/*体酮补充及评估的新观点，外周内分泌腺疾病——甲状腺功能对生殖的影响。

大会主席杨冬梓教授在生殖内分泌论坛中做了《功能性下丘脑闭经与助孕的新认识》报告，从生殖内分泌调控的角度结合生殖科医生丰富的临床经验解析低促性腺激素性腺功能不足的不同临床表现谱与诊治。低促性腺激素性性腺功能不足包括一大组疾病——先天性GnRH神经元调控基因缺陷、垂体促性腺激素缺乏或分子结构异常、慢性全身性疾病、精神刺激、严重体重丢失或长期剧烈运动都可引起下丘脑功能下降和促性腺激素缺乏。促性腺激素缺乏的程度也不均一。在既往的临床工作中，引起HH的各种病因主要以其病变命名如先天性的Kallmann综合征、后天性的希恩综合征、疾病相关的空蝶鞍综合征、颅咽管瘤等。HH实际上是下丘脑垂体功能严重抑制的终极状态，由此表现出的闭经是临床医生最为熟悉和重视的，新的指南提出功能性下丘脑性闭经（FunctionalHypothalamicAmenorrhea，FHA）的诊治正是对HH的不同表现谱的进一步补充。

认识下丘脑功能异常的影响

妇产科和生殖专业医生对于下丘脑垂体功能不足的表现最熟悉的是闭经，即由于GnRH驱动作用低下所导致的卵巢功能下降、无排卵。但下丘脑垂体功能不足远不止是单纯的GnRH驱动作用降低的疾病，下丘脑垂体这个神经内分泌调节中枢所“掌控”的各个内分泌腺包括甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺以及生长激素的分泌等都受到影响。中枢神经系统与全身内分泌状态存在稳态，短程和长程反馈对稳态进行微调，并对内源性和外源性刺激和干扰进行分等级应答。而中枢神经系统对性腺驱动作用降低程度的不同会造成不同的临床表现，可表现为*体期缺陷（lutealphasedefect，LPD）和低促性腺激素水平，进一步表现为无排卵（anovulation），甚至闭经（amenorrhea）。根据WHO无排卵分类：I型为HPO功能低下，II型为HPO功能异常，III型为卵巢功能衰竭或无功能。

杨冬梓教授提出，目前FHA诊断和鉴别诊断面临的困难及困惑包括：FHA定义？闭经的定义？如何判断下丘脑受抑制？对下丘脑受抑制的程度如何判断？同为慢性无排卵，如何与PCOS鉴别诊断？与PCOS鉴别诊断对指导临床处理有什么意义？要回答以上问题需要掌握生殖内分泌调节的基础知识，学习新知识新指南，抓住疾病关键点：如GnRH的活性、是否HA、是否同时有其他内分泌腺功能受抑制，把握全面长期管理患者的原则。

FHA的定义及鉴别诊断

年由ASRM、欧洲内分泌学会和儿科内分泌学会参与制定了《功能性下丘脑性闭经临床实践指南》，杨冬梓教授对本指南做了详细的解读。FHA定义为没有明确原因的慢性不排卵，GnRH脉冲不足；需排除其他原因无排卵、解剖性或器质性异常导致的闭经。指南推荐对月经周期间隔超过45天和/或闭经3个月以上的青春期少女和女性进行FHA诊断评估，筛查FHA患者心理应激源、排除闭经的解剖或器质性病因方可诊断，一旦确诊，建议进行患者教育，告知恢复阶段的各种月经模式。

功能性下丘脑性低促性腺激素性腺功能低下的患者早期可以表现为“正常月经”伴*体功能不全，往往被认为月经正常和不孕，容易被漏诊。关于以无排卵表现为主的FHA的鉴别诊断，杨教授介绍了临床上多种常见的无排卵性疾病性激素水平变化，如FHA、POI、PCOS、非经典性CAH及高泌乳素血症患者中LH、FSH、AMH、PRL、TSH、DHEA-S及T等变化特点。

继发性闭经也是FHA病情严重的表现。除了妊娠，继发性闭经最常见的病因就是FHA和PCOS，杨教授在报告中着重分析了如何鉴别FHA与PCOS。PCOS诊断标准导致不同PCOS诊断分型表现谱的差异，如经典型（LH升高、高雄激素、胰岛素抵抗、血脂异常等最为显著）病情最为严重；排卵型次之；非高雄型病情最轻。有些研究中BMI、HOMA-IR、脂代谢水平等指标与正常女性差别不大。而FHA是没有“PCOS特征（无排卵、高雄、代谢异常）”的慢性无排卵。以鹿特丹标准诊断的“PCOS”患者中也有相当部分无高雄激素血症可能为FHA，FHA患者中也有潜在的PCOS，两者可能存在混合过渡阶段。FHA患者下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活与GnRH驱动减少有关。还要注意与应用抗精神病药物、抗抑郁药物和长期使用孕酮类避孕药导致的闭经鉴别。

FHA的个体化诊疗

FHA的危害包括青春期发育延迟、闭经、因*体功能缺陷或无排卵导致的不孕；往往病情越长，恢复越慢甚至难以恢复；长期低雌激素状态对骨量、骨丢失的影响，还包括其他内分泌腺功能低下带来的问题如甲低、免疫低下等。因此疾病早发现、早干预尤为重要。FHA早期可表现为规律月经伴*体功能不全，判断为月经正常和不孕。FHA恢复月经后也可能表现为PCOS的月经紊乱。因此对月经异常的患者需要进行全面评估：

★详细询问病史如月经史、个人史、出生情况、出生体重、家族史；★体检内容包括BMI、腰围、臀围、血压、FG评分、痤疮等；★影像学检查包括卵巢容积、AFC、内膜情况及头颅MRI；★诊断项目：性激素如FSH、LH、E、P、AMH、T、FT、DHEA、SHBG；★鉴别诊断项目：PRL、17-OHP（高雄者）、甲功、皮质醇（肥胖者），GH；★并发症检测项目：血脂、肝功、血糖、CRP、骨密度等。

在解读指南的基础上杨冬梓教授结合临床实践分享了FHA患者的治疗原则：病因治疗、性激素补充选择、针对疾病病理生理的内分泌治疗、药物诱发排卵治疗以及必要的辅助生育技术助孕等，同时通过临床病例分享HH患者助孕的个体化处理，包括卵巢储备评估的特殊性，在COS中HMG、HCG、LH、GH的个体化应用等。

明日精彩预告——甲状腺与生殖专题

大会明日还设有甲状腺与生殖专题，李轶教授从甲状腺激素合成和作用机制入手，解析了甲状腺疾病对生殖的影响机制。李蓉教授介绍了亚临床甲减的管理：如何界定亚临床甲减的TSH标准，不孕患者是否筛查甲状腺相关抗体，亚临床甲减、甲状腺抗体阳性对妊娠结局的影响。关于妊娠期间甲状腺疾病的管理陈慧教授结合年孕前及孕期保健指南从筛查时机（孕6~13周6天），到筛查甲状腺血清学指标，排查自身免疫性疾病，最后强调规范诊疗。

明日精彩预告——*体支持的个体化新认识

本场盛会还将带给各位同行“老生常谈”主题*体支持的个体化新认识。近年来冻融胚胎移植比例逐年上升，激素替代周期准备内膜成为国内外大部分中心的主流方案超过70%周期。激素替代-冻融胚胎移植患者自身*体功能完全缺失，内膜的转化、胚胎的种植和早期妊娠的维持完全依赖于外源性孕激素，对FET替代周期*体支持药物的最适剂量研究均表明，增加药物剂量可至较高的孕酮水平，有利于胚胎的种植与发育，但是最佳的血清孕酮水平仍不清楚。大会特邀邓成艳教授聚焦于ART促排卵后*体支持的最新指南解读及个体化评估要点。林海燕教授通过已有的临床研究证据分析血孕酮水平监测的意义，血孕酮水平受年龄、体重、BMI、不同药物种类、既往血P低病史等因素影响，应检测血清P水平，并根据患者的情况调整*体酮剂量或给药途径，个体化*体酮补充时代已经开始。

图片来源：文中图片来自“生殖内分泌疾病精准分子诊疗进展”研讨会杨冬梓教授的研究幻灯。

参考文献

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4.DongAC,MorganJ,KaneM,etal.Subclinicalhypothyroidismandthyroidautoimmunityinrecurrentpregnancyloss:asystematicreviewandmeta-analysis[J].FertilityandSterility00,(3):-.e1

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作者介绍

林海燕

副主任医师，博士，中山大学中山医学院临床医学七年制毕业，于中山大学获得妇产科博士学位。曾到丹麦医院生殖中医院生殖中心交流学习。现任中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会青年委员，广东省女医师协会女性内分泌专业委员会委员。主要学术研究方向：卵巢过度刺激综合征的临床防治及发病机制的基础研究。主持国家自然科学基金1项、广东省自然自然科学基金1项，参与多项国家级、省级基金项目。在国内核心期刊发表论文30余篇，并以第一作者发表SCI论文8篇。

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