5-羟色胺综合征的概念
5-羟色胺综合征是一种潜在的危及生命的药物副反应，其原因是治疗性药物的使用、故意的自我中*或药物之间的无意相互作用。5-羟色胺综合征的三个特征对于理解这种疾病至关重要。首先，5-羟色胺综合征不是一种特发性药物反应；它是中枢神经系统(CNS)受体和外周5-羟色胺受体过度5-羟色胺能兴奋的可预见结果。1，2，过量的5-羟色胺会产生一系列的临床表现。3、5-羟色胺综合征的临床表现从微乎其微到致命性不等。20多年前，纽约市一名18岁的患者利比·锡安(LibbySion)因服用哌替啶和苯乙肼而死亡，这仍然是这种可预防疾病最广泛认识和最戏剧性的例子。
定义和流行病学
5-羟色胺综合征通常被描述为精神状态改变、自主神经亢进和神经肌肉异常的临床三联体，但并不是所有的这些发现都一致地出现在所有患有这种疾病的患者中(图1)。5、6血清素过量的体征从轻度的震颤和腹泻，到危及生命的病例中的神志不清、神经肌肉僵硬和体温升高。临床医生的困难在于，轻微的症状很容易被忽视，无意中增加致病因素的剂量或添加具有血清素能作用的药物可能会导致临床显著恶化。5-羟色胺综合征的发生被认为反映了在临床实践中使用的5-羟色胺能药物的数量不断增加。年，从办公室诊所、住院机构和急诊科接收案例说明的有*暴露监测系统报告了26,起暴露于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的事件，这些事件对人造成重大*性影响，并导致93人死亡。8，9治疗药物剂量中5-羟色胺综合征的评估依赖于上市后的监测研究，其中一项研究发现，服用奈法唑酮的患者每名患者月发病率为0.4例。10然而，对5-羟色胺综合征进行严格的流行病学评估是困难的，因为超过85%的医生不知道5-羟色胺综合征是一种临床诊断。10在过量服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs的人中，大约有14%到16%的人会出现这种综合征。8虽然5-羟色胺综合症发生在广泛的临床环境中，但有几个障碍限制了临床医生诊断这种疾病的能力。首先，该综合征可能会因为其多变的表现而被遗漏。临床医生和患者可能会认为震颤伴腹泻或高血压等症状无关紧要或与药物治疗无关；焦虑和静坐不能可能被错误地归因于患者的精神状态。5，10，严格应用Sternbach提出的诊断标准可能会排除目前被认为是轻度、早期或亚急性的这种疾病。1，11第三，临床医生不能诊断出他们不知道的情况，即使血清素综合症并不罕见，而且已经在所有年龄段的患者中发现，包括老人、儿童和新生儿。10，12-14
图1。临床表现谱。5-羟色胺综合征的表现从轻微到危及生命不等。垂直箭头提示临床表现最初出现在疾病谱系中的大致位置，但所有的发现可能并不总是出现在单一的血清素综合征患者身上。严重的体征可能掩盖了其他临床表现。例如，肌肉高张力可以压倒震颤和反射亢进。Mildsymptoms,轻微症状akathisia,静坐不能.tremor,震颤.alteredmentalstatus,精神状态改变.clonus(inducible),clonus(sustained),阵挛（持续的）muscularhypertonicity,肌张力高hypenthermia,超高热lifethreateningtoxicity.危及生命的*性反应
与5-羟色胺综合征相关的药物和药物组合数量惊人(表1)。这些药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs、阿片类止痛药、非处方药咳嗽药、抗生素、减肥药、止吐剂、抗偏头痛药、滥用药物和草药产品；停药也与该综合征有关。1，4，12，15-23单次治疗剂量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRI导致了5-羟色胺综合征。12此外，在治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRI方案中添加抑制细胞色素同工酶CYP2D6和CYP3A4的药物也与这种情况有关。16、24、25在氟西汀停药后5周内给予5-羟色胺能药物产生药物相互作用，最终导致5-羟色胺综合征，推测是由于氟西汀去甲基化为去甲基化的结果，去甲氟西汀是一种5-羟色胺能代谢物，其血清半衰期比其母体化合物长。13特殊药物，如不可逆或非选择性的单胺氧化酶抑制剂MAOIs，或抑制单胺氧化酶A亚型的MAOIs，与严重的综合征病例密切相关，特别是当这些药物与度冷丁、右美沙芬、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs或亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA，或“摇头丸”)联合使用时。4，8，15，26，27
表1。与5-羟色胺综合征相关的药物和药物相互作用。
与5-羟色胺综合征相关的药物
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和西酞普兰
抗抑郁药：曲唑酮、奈法唑酮、丁螺环酮、氯丙咪嗪和文拉法辛
单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼、吗氯贝胺、氯吉兰和异烟肼
抗惊厥药：丙戊酸盐
止痛药：度冷丁、芬太尼、曲马多和戊唑西林
止吐剂：恩丹西酮、格拉司琼和甲氧氯普胺
抗偏头痛药物：舒马曲坦
减肥药物：西布曲明
抗生素：利奈唑胺(一种单胺氧化酶抑制剂)和利托那韦(通过抑制细胞色素P-酶亚型3A4)
咳嗽和感冒药的非处方药：右美沙芬
滥用药物：亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA，或“摇头丸”)、麦角酸二乙酰胺(LSD)、5-甲氧基二异丙基色胺(“狐狸甲氧基”)、叙利亚鲁尔(含有骆驼蓬碱和骆驼蓬碱，均为单胺氧化酶抑制剂)
膳食补充剂和草药产品：色氨酸、贯叶连翘(圣约翰汁)、人参(人参)
其他：锂
与严重5-羟色胺综合征相关的药物相互作用
左洛夫特，百忧解，萨拉芬，鲁沃克斯，帕西尔，塞莱萨，德赛雷尔，瑟兰，布斯帕，Anafranil,郁复伸，纳迪尔、马内里克斯、马普兰，德帕科特，杜冷丁，Duragesic,Sublimaze,Ultram,Talwin，佐夫兰，基特里尔，雷格兰，伊米特雷克斯，默里迪亚，雷杜克斯，庞迪明，齐沃克斯，诺维尔，帕纳特，*曲霉，瑞美隆
苯乙肼和度冷丁
三环丙胺和丙咪嗪
苯乙肼和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
帕罗西汀和丁螺环酮
利奈唑胺和西酞普兰
吗氯贝胺和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
曲马多、文拉法辛和米氮平
临床表现
5-羟色胺综合征包括一系列临床表现。轻度患者可能发烧，但有心动过速，体格检查可发现明显的自主神经表现，如颤抖、出汗或散瞳（交感兴奋）(图2)。神经学检查可能显示间歇性震颤或肌阵挛，以及反射亢进。5-羟色胺综合征中度病例的一个典型例子涉及诸如心动过速、高血压和体温过高等生命体征异常。在中度中*中，核心温度高达40°C是常见的。体检的共同特征是散瞳、肠鸣音多动、出汗、肤色正常。有趣的是，中度病例的反射亢进和阵挛在下肢可能比上肢严重得多；髌骨深部肌腱反射通常在一次击打肌腱后几秒钟内出现阵挛，而肱桡肌反射仅略有增加。患者可能出现水平眼球阵挛。精神状态的变化包括轻微的激动或高度警惕，以及轻微的压力讲话。患者可能很容易受到惊吓或采取一种特殊的转头行为，其特征是重复旋转头部，颈部适度伸展。
图2.中重度5-羟色胺综合征患者的研究结果。震颤或阵挛和反射亢进的神经肌肉亢进表现应促使临床医生考虑5-羟色胺综合征的诊断。
hyperreflexia(greaterinlowerextremities)反射亢进(下肢症状较重)tremor震颤(下肢症状较重)、clonus阵挛(下肢症状较重)、increasedbowelsounds肠鸣音增加;mayhavediarrhea可能有腹泻agtation燥动tachycardia心动过速mydriasis散瞳diaphoresi出汗autonomicinstabilityoftenhypertensive自主神经不稳定，常为高血压
相比之下，患有严重5-羟色胺综合征的患者可能会有严重的高血压和心动过速，这些症状可能会突然恶化为明显的休克。这类患者可能会出现躁动、神志不清以及肌肉僵硬和高张力。同样，下肢肌肉张力的增加要大得多。在危及生命的情况下，肌肉过度活跃可能会产生超过41.1°C的核心温度。严重病例的实验室异常包括代谢性酸中*、横纹肌溶解、血清转氨酶和肌酐水平升高、癫痫发作、肾功能衰竭和播散性血管内凝血病。然而，这些异常中的许多都是由于治疗不当的热疗造成的。为了更好地描述5-羟色胺综合征的体征和症状，根据详细的*理学登记信息，对例连续5-羟色胺能药物中*的临床结果进行了严格的评估。2然后将这些发现与“金标准”进行比较，“金标准”是由医学*理学家指定的血清素综合征的诊断。2与诊断有统计学意义的临床表现主要是神经肌肉，包括反射亢进、诱导性阵挛、肌阵挛、眼阵挛、自发性阵挛、外周高张、寒战等。2自主神经紊乱表现为入院时心动过速、散瞳、出汗、有肠鸣音和腹泻。2与5-羟色胺综合征显著相关的精神状态异常为躁动和妄想。2由肌肉高张力引起的体温过高，在本研究中定义为温度超过38°C，与5-羟色胺综合征的诊断没有那么强的相关性，但发生在严重中*的患者中。2症状的出现通常很快，临床症状通常在更换药物或自我中*后几分钟内出现。28大约60%的5-羟色胺综合征患者在首次用药、过量服药或改变剂量后的6小时内出现。28表现较轻的患者可能出现亚急性或慢性症状，而严重的患者可能会迅速进展至死亡。5-羟色胺综合征被认为不会自然消退，只要继续使用沉淀剂。
病理生理学和分子机制
5-羟色胺是由l-色氨酸的脱羧和羟基化产生的。它的数量和作用受到再摄取机制、反馈环和代谢酶组合的严格调控(图3)。5-羟色胺受体分为7个5-羟色胺(5-HT)家族(5-HT1至5-HT7)，其中一些家族有多个成员(如5-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1d、5-HT1e和5-HT1f)。进一步的结构和操作多样性是通过等位基因多态性、剪接变异体、受体异构体和受体异二聚体的形成来实现的。中枢神经系统内有29个5-羟色胺能神经元，主要分布在中缝中线核团（中缝核），位于从中脑到延髓的脑干内。30这个系统的头端协助调节清醒、情感行为、进食、体温调节、偏头痛、呕吐和性行为。30桥脑下部和延髓的中缝神经元参与伤害性感觉和运动张力的调节。30在外周，5-羟色胺系统协助调节血管张力和胃肠运动。30
图3。5-羟色胺的生物合成和代谢。突触前神经元通过l-色氨酸的羟基化和脱羧产生5-羟色胺。然后5-羟色胺被结合到囊泡中，在那里停留，直到神经传递需要它。轴突刺激后，5-羟色胺被释放到突触内间隙；突触前5-羟色胺受体起反馈环的作用，抑制囊泡的胞吐(如红色所示)。然后，5-羟色胺与突触后受体结合，影响神经传递。再摄取机制将5-羟色胺返回到突触前神经元的细胞质中，在那里它被重新引入到小泡中。5-羟色胺随后被单胺氧化酶A亚型代谢成羟基吲哚乙酸。
似乎没有一个单一的受体对5-羟色胺综合征的发展负责，尽管有几条证据表明5-HT2a受体的兴奋在很大程度上促进了这种情况的发生。31-35额外的5-羟色胺受体亚型，如5-HT1a，可能通过增加突触浓度的5-羟色胺激动剂饱和所有受体亚型的药效相互作用而起作用。去甲肾上腺素能的中枢神经系统过度活动可能起关键作用，因为5-羟色胺综合征中中枢去甲肾上腺素浓度升高的程度可能与临床结果相关。33，35，36其他神经递质，包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和g-氨基丁酸(GABA)，可能会影响综合征的发展，但这些药物的作用尚不清楚。已有33，37多巴胺能受体被发现，但这种联系可能源于药效相互作用，5-羟色胺和多巴胺受体之间的直接相互作用，其他机制，或将5-羟色胺综合征误诊为抗精神病药恶性综合征。26，33，38，39
诊断
没有实验室测试证实5-羟色胺综合症的诊断。相反，没有额外锥体外系体征的震颤、阵挛或静坐不能应引导临床医生考虑诊断，这必须从患者的病史和体检中推断出来。获取患者病史时，临床医生应询问处方药和过量服用非处方药、违禁药物和膳食补充剂的使用情况，因为所有这些药物都与5-羟色胺综合征的发生有关。还应回顾症状的演变及其变化率。体格检查应包括重点评估深部肌腱反射、阵挛和肌肉僵硬，此外还应评估瞳孔的大小和反应性、口腔粘膜干燥程度、肠鸣音强度、肤色以及是否发汗。
虽然已经开发了几种诊断标准，但我们更喜欢图4。2、11、14、40中描述的决策规则。与最初的诊断标准相比，这些规则在诊断5-羟色胺综合征方面更简单、更敏感(84%比75%)，更特异(97%比96%)。1，2阵挛(诱发性、自发性和眼性)是诊断5-羟色胺综合征最重要的发现。2，27，41临床医生应该始终意识到，危及生命的病例会出现体温过高和高张力，但肌肉僵硬可能会掩盖阵挛和反射亢进的高度区别，从而影响诊断。2，42
临床诊断思维（图4文字化）：
在过去的五周内是否使用了5-羟色胺能药物？
否是
不是5-羟色胺综合征有以下症状吗？
记忆障碍与反射亢进
自发性阵挛
肌肉僵硬，温度38°C，以及眼阵挛或诱导性阵挛
眼阵挛和躁动或出汗
诱发性阵挛和躁动或发汗
否是
不是5-羟色胺综合征5-羟色胺综合征
图4.诊断算法。阵挛和反射亢进的神经肌肉特征对5-羟色胺综合征有很高的诊断性，它们在5-羟色胺能药物使用环境中的出现确立了诊断。临床医生应该意识到，肌肉僵硬可能会压倒其他神经肌肉表现，掩盖诊断。标准改编自邓克利。2
鉴别诊断包括抗胆碱能中*、恶性高热和抗精神病药物恶性综合征，每一种都很容易在临床和用药史的基础上与5-羟色胺综合征相区别(表2)。抗胆碱能综合征患者的反射正常，表现为散瞳、躁动、口腔粘膜干燥、皮肤干热、红斑、尿潴留和无大便声音等“*症”。过度活跃的肠音--伴随着神经肌肉异常、发汗和正常肤色--将5-羟色胺综合征与抗胆碱能*素区分开来。2恶性高热是一种以呼气末二氧化碳浓度升高、高张、高热和代谢性酸中*为特征的药物遗传障碍。这种疾病在接触吸入性麻醉剂后几分钟内发生。43体检时，皮肤通常是斑驳的，青紫区与一片片鲜红的潮红形成对比。43恶性高热所见的骨骼肌僵硬、僵硬和反射减退，进一步将这种情况与5-羟色胺综合征区分开来。43
表2.严重5-羟色胺综合征的临床表现及相关情况
条件
用药史
条件发展所需的时间
生命体征
瞳孔
粘膜
皮肤
肠鸣音
神经肌肉张力
条件反射
精神状态
5-羟色胺综合征
血清素能药物
＜12小时
高血压、心动过速、呼吸急促、体温过高(41.1°C)
散瞳
流涎
出汗
极度活跃
增加，主要在下肢
反射亢进、阵挛(除非被增加的肌张力掩盖)
激动，昏迷
抗胆碱能“中*”
抗胆碱能药
＜12小时
高血压(轻度)、心动过速、呼吸急促、体温过高(通常为38.8°C或更低
散瞳
干燥
红斑，摸起来又热又干
减少或无
正常
正常
躁动神志不清
抗精神病药物恶性综合征
多巴胺拮抗剂
1-3天
高血压、心动过速、呼吸急促、体温过高(41.1°C)
正常
流涎
发汗面色苍白
正常或减少
铅管”僵硬存在于所有肌肉群中
迟缓
昏迷，警觉的沉默
恶性高热
吸入麻醉
吸入麻醉或琥珀胆碱注射后30分钟至24小时
高血压、心动过速、呼吸急促、体温过高(最高可达46.0°C)
正常
正常
斑驳的面容，出汗
减少
僵硬的尸样僵硬
反射减退
激动
抗精神病药物恶性综合征是一种对多巴胺拮抗剂的特发性反应，这种情况的定义是起病缓慢、运动迟缓或运动迟缓、“铅管”肌肉僵硬、体温过高、意识波动和自主神经不稳定。44抗精神病药物恶性综合征的体征和症状通常在几天内演变，这与5-羟色胺综合征的快速发作和运动亢进形成鲜明对比。对催眠药物的了解也有助于区分不同的症状：多巴胺拮抗剂产生运动迟缓，而5-羟色胺激动剂产生运动亢进。45
管理
5-羟色胺综合征的治疗包括停用促5-羟色胺药物、提供支持性护理、控制激动、使用5-HT2a拮抗剂（赛庚啶、米氮平）、控制自主神经不稳定和控制体温升高。45许多5-羟色胺综合征病例通常在开始治疗和停用5-羟色胺能药物后24小时内消失，但服用消除半衰期长、代谢物活跃或作用时间较长的药物患者的症状可能持续存在。支持性治疗，包括静脉输液和纠正生命体征，仍然是治疗的主要手段。然而，接受保守治疗的患者病情突然恶化表明需要立即采取积极的应对措施。1，2，45
治疗的强度取决于疾病的严重程度。轻度病例(例如，有反射亢进和震颤，但没有发烧)通常可以通过支持性护理、停用催眠药物和苯二氮卓类药物治疗来治疗。中度患者应积极纠正所有的心肺和体温异常，并可从5-HT2a拮抗剂的应用中受益。体温过高的患者(体温超过41.1°C)病情严重，应立即接受上述治疗，并立即镇静、神经肌肉麻痹和经口气管插管。无论5-羟色胺综合征的严重程度如何，使用苯二氮卓类药物控制躁动是治疗5-羟色胺综合征的关键。苯二氮卓类药物，如地西泮，可提高动物模型的存活率，并减弱综合征的高肾上腺素能成分。37，45身体限制是不明智的，通过强制等长肌肉收缩，可能会导致死亡，这与严重的乳酸酸中*和体温过高有关。46如果使用物理约束，必须迅速用化学镇静代替。
药物导向治疗包括给予5-HT2a拮抗剂。7，45赛庚啶是治疗5-羟色胺综合征的推荐疗法，尽管其疗效尚未得到严格证实。7，45治疗成人的5-羟色胺综合征可能需要在24小时内服用12-32毫克的药物，这个剂量可以结合85-95%的5-羟色胺受体。47临床医生应考虑最初剂量为12毫克赛庚啶，如果症状持续，则每两小时服用2毫克。维持剂量包括每6小时服用8毫克赛庚啶。赛庚啶只有口服形式，但片剂可以粉碎并通过鼻胃管给药。具有5-HT2a拮抗剂活性的非典型抗精神病药物可能有利于5-羟色胺综合征的治疗。奥氮平10mg舌下给药已获得成功，但其疗效尚未得到严格判定。48临床医生希望使用注射用药，应考虑肌肉注射50-毫克的氯丙嗪。45尽管氯丙嗪是一种过时的治疗方法，在精神病学实践中已被较新的药物取代，但在严重情况下仍可考虑使用氯丙嗪。45
自主神经不稳定的控制包括稳定脉搏和血压。MAOI相互作用引起的低血压应该用小剂量的直接作用的交感神经胺(如去甲肾上腺素、苯肾上腺素和肾上腺素)治疗。直接激动剂不需要细胞内代谢来产生血管活性胺，但它们在突触中的浓度由儿茶酚胺-O-甲基转移酶调节。多巴胺等间接物质被代谢成肾上腺素和去甲肾上腺素。在正常情况下，单胺氧化酶限制这些代谢物在细胞内的浓度。然而，当被抑制时，单胺氧化酶不能控制肾上腺素和去甲肾上腺素的生成量，随后可能会产生夸大的血流动力学反应。高血压和心动过速的患者，无论是由于升压治疗还是由于中*本身，都应该用硝普钠和艾司洛尔等短效药物治疗。
控制体温过高需要消除过度的肌肉活动。虽然苯二氮卓类药物在中度病例中有良好效果，但对于体温高于41.1°C的重症患者，应使用非去极化药物(如Ve-curonium)诱导即刻瘫痪，然后经口气管插管和通气。临床医生应避免琥珀酰胆碱，因为与横纹肌溶解相关的高钾血症有导致心律失常的风险。最近的病例报告表明，神经肌肉麻痹的提前终止与高热复发有关。49退热剂在5-羟色胺综合症的治疗中没有作用；体温升高是由于肌肉活动，而不是改变下丘脑温度设定值。
临床医生的潜在陷阱包括对5-羟色胺综合征的误诊，未能理解其进展的速度，以及药物指导治疗的不良反应。严重的肌肉僵硬使肌阵挛和反射亢进变得模糊不清，这可能使诊断变得模糊。如果正确的诊断不明显，谨慎的治疗方法是停止拮抗治疗，并提供积极的支持性护理，使用苯二氮卓类药物镇静，如有必要，插管和肌松药性瘫痪。由于病人病情下降的速度很快，医生应该在达到临床指征之前预见到需要进行积极的治疗。不推荐普萘洛尔、溴隐亭和丹曲林等疗法。7，45普萘洛尔是一种作用时间较长的5-HT1a拮抗剂，可引起自主神经不稳定患者的低血压和休克。此外，普萘洛尔可以消除心动过速，这可以用来确定治疗的持续时间和有效性。2多巴胺激动剂溴隐亭和丹曲林都不是有用的治疗方法；引用它们使用的病例报告可能涉及将另一种情况误诊为5-羟色胺综合症。7，35，45溴隐亭与5-羟色胺综合征的发生有关，在误诊为抗精神病药物的恶性综合征患者中使用溴隐亭可能会恶化5-羟色胺能症状。27，50根据一份报告，给一名5-羟色胺综合征患者服用溴隐亭和丹曲林会导致体温突然升高，最终导致死亡。39这一发现得到了丹曲林对动物模型存活率没有影响的观察的支持。34、35使用赛庚啶和氯丙嗪的拮抗剂治疗可能会产生意想不到的效果。赛庚啶用于治疗5-羟色胺综合征的剂量可能会引起镇静，但这种效果是治疗的目标，不应阻止临床医生使用该药物。氯丙嗪是一种过时的药物，与严重的直立性低血压有关，被认为会加剧体温过高。需要对5-羟色胺综合征进行急性肠外治疗的患者通常是高血压患者，而且不能走动，因此直立性低血压的风险最小。服用抗精神病药后体温过高是一种特发性反应，正常结果是体温过低。然而，氯丙嗪不应该用于低血压或抗精神病药物恶性综合征的患者，因为这种药物可能会加剧临床结果。
预防
5-羟色胺综合征可以通过药物基因组学研究、医生教育、改进处方实践和利用技术进步来避免。在使用5-羟色胺能药物之前，应用药物基因组学原理可以潜在地保护有该综合征风险的患者。一旦出现*性，咨询医学*理学家、临床药理学服务机构或*物控制中心可以确定血清素能药物和药物相互作用，帮助临床医生预测不良反应，并提供宝贵的临床决策经验。避免使用多种药物是预防5-羟色胺综合征的关键。然而，如果需要多个代理，基于计算机的订购系统和个人数字助理的使用可以检测药物相互作用，并减少在订购药物时对记忆的依赖。建议将上市后监测与医生教育联系起来，以提高对5-羟色胺综合征的认识。10
限于个人认知水平，错误在所难免，如有错误敬请指正，如需深度学习，请下载学习。仅供个人参考。
RHOTON曾经说：哪怕只有一个人从中获益，也达到了目的。
也有人说：驽马十舍，不耻最后，以迂为直，也可以达到目的。
谨记
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