年3月1日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Daliresp(Roflumilast)，既往名Daxas，用于治疗严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)频繁发作(加重)或症状的恶化。COPD是一种严重的肺部疾病，可导致呼吸困难，主要症状包括气喘、慢性咳嗽、多痰等。1次发作持续时间可长达数周，可导致肺功能减退，并伴随严重焦虑症，甚至增加死亡风险。Daliresp是一类治疗COPD的新药，属于4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂。该药适用于患有重型COPD的患者治疗因支气管炎引起的咳嗽和多痰，但不适用于另一种COPD即原发性肺气肿。Daliresp的安全性与有效性在2个3期临床试验中得到了验证。试验有名年龄在40岁及以上的患者参加，他们都有慢性支气管炎COPD病史并且在治疗前的12个月内曾经发病。FDA在批准Daliresp的同时也提醒患者该药可能会引发精神方面问题，包括情绪、思维及行为方面的变化，此外还可能会导致体重减轻，但原因不明。Daliresp不能用于急性呼吸症状(如急性支气管痉挛)，且不推荐用于18岁以下患者。其最常见的副作用包括腹泻、恶心、头痛、失眠、背痛、食欲减退及眩晕等。
Daliresp包装图片，既往名Daxas
:AstrazenecaPharmaceuticals:片剂，微克/微克，白色圆形片。:Daliresp:罗氟司特:Roflumilast:储存在20℃至25℃下；允许偏移至15℃至30℃。1.Daliresp适用于患有严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)(支气管扩张剂治疗后FEV1低于预测的50%)的维持治疗，该疾病与有频繁恶化病史的成人慢性支气管炎有关，是支气管扩张剂治疗的补充。慢性阻塞性肺病是一种长期疾病，在这种疾病中，肺内的气道和气囊受损或阻塞，导致呼吸困难。2.Daliresp不是单独用药的，而是作为支气管扩张剂(扩大肺部气道的药物)治疗的“附加药物”。3.Daliresp只能凭处方获得。1.推荐剂量及注意事项Daliresp的维持剂量为每日一片，剂量为微克(mcg)，与或不与食物同服均可。开始治疗时，每日一次，剂量为微克，持续4周，此后增加至每日一次，剂量为微克，可降低部分患者的治疗中断率。然而，每天微克不是有效的(治疗)剂量。2.服药方法Daliresp的推荐剂量是一天一片，药片应该每天同一时间用水吞服，患者可能需要服用Daliresp几周才能开始发挥作用。3.用药过量如果用药过量，患者应立即就医，应提供适当的支持性医疗护理。由于Daliresp是高度蛋白质结合的，血液透析不太可能有效清除药物，目前尚不清楚Daliresp是否可通过腹膜透析进行透析清除。1.急性支气管痉挛的治疗Daliresp不是支气管扩张剂，不能应用于缓解急性支气管痉挛。2.精神病事件，包括自杀Daliresp的治疗与精神不良反应的增加有关，最常报告的精神不良反应是失眠、焦虑和抑郁。在临床试验中已经观察到自杀意念和行为的实例，包括完全死亡。与接受安慰剂的一名患者(自杀意念)相比，接受Daliresp的三名患者出现了与自杀相关的不良反应(一名完成自杀，两名尝试自杀)。在有或没有抑郁症病史的患者中，在上市后环境中观察到自杀意念和行为的病例，包括完全自杀。在对有抑郁症和/或自杀想法或行为史的患者使用Daliresp之前，处方医生应仔细权衡在此类患者中使用Daliresp治疗的风险和益处。应告知患者、其护理人员和家人需要警惕失眠、焦虑、抑郁、自杀想法或其他情绪变化的出现或恶化，如果发生这种变化，请联系医生。如果发生此类事件，处方医生应仔细评估继续使用Daliresp治疗的风险和益处。3.体重减轻体重减轻是Daliresp临床试验中常见的不良反应，据报道，20%接受Daliresp治疗的患者出现中度体重减轻(定义为体重的5-10%)，而接受安慰剂治疗的患者为7%。此外，接受Daliresp治疗的患者中有7%，而接受安慰剂治疗的患者中有2%出现了严重的体重减轻(10%)。在停止治疗后的随访期间，大多数体重减轻的患者恢复了接受Daliresp时体重减轻的部分。接受Daliresp治疗的患者应定期监测体重。如果出现不明原因或临床上显著的体重减轻，应评估体重减轻情况，并考虑停用Daliresp。1.禁用于中度至重度肝损害(肝功能分级B或C)2.下文中的特殊人群禁止使用。3.Daliresp不是支气管扩张剂，不能应用于缓解急性支气管痉挛。一、Daliresp最常见的副作用(每名患者中有1至10名患者出现)是：?体重下降?食欲下降?失眠(睡眠困难)?头痛?焦虑?抑郁?自杀想法或其他情绪变化?腹泻?恶心(感觉不舒服)?腹痛(胃痛)。二、因为服用Daliresp的患者可能会体重减轻，所以建议定期称重。如果体重下降太多，医生可能会停止使用Daliresp治疗。三、Daliresp不得用于肝脏有中度或重度问题的患者。1.妊娠致畸效应对孕妇服用Daliresp没有充分的研究。在小鼠、大鼠或兔子中，Daliresp没有致畸作用。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才可以在怀孕期间使用Daliresp。在剂量分别相当于最大推荐人体剂量的大约16倍和49倍时，Daliresp导致小鼠死产和幼仔存活率下降。在小鼠、大鼠和兔子中，分别以大约12倍、3倍和26倍剂量观察到对胚胎-胎儿发育没有治疗相关影响。当母鼠在妊娠期和哺乳期接受药物治疗时，Daliresp对幼鼠的产后发育有不利影响。2.分娩期间分娩和分娩期间不应使用Daliresp。目前还没有人体研究调查过Daliresp对早产或足月分娩的影响；然而，动物研究表明，Daliresp延缓了小鼠的分娩过程。3.哺乳期Daliresp和/或其代谢物被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。Daliresp和/或其代谢物可能会排泄到母乳中。目前还没有人类研究调查过Daliresp对母乳喂养婴儿的影响，正在哺乳的女性不应使用Daliresp。4.儿童用药慢性阻塞性肺病通常不会发生在儿童身上，Daliresp在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。5.老年人用药在8项对照临床试验中，名慢性阻塞性肺病受试者暴露于Daliresp达12个月，其中名受试者65岁，名受试者75岁。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但是不能排除一些老年人的更大敏感性。根据Daliresp的可用数据，不需要调整老年患者的剂量。6.肝损伤在分类为Child-PughA和B的轻度至中度肝损伤受试者中研究了14天每天一次给药Daliresp微克。与年龄、体重和性别匹配的健康受试者相比，Daliresp和其氮氧化物的AUC在Child-PughA受试者中分别增加了51%和24%，在Child-PughB受试者中分别增加了92%和41%。尚未对肝损害患者进行Dalirespmcg的研究。临床医生应考虑对轻度肝损害患者给予达利普的风险效益。不建议中度或重度肝损害患者使用。7.肾损害在给予单剂量微克Daliresp的12名严重肾损害受试者中，Daliresp和其氮氧化物的AUCs分别降低了21%和7%，Cmax分别降低了16%和12%，肾损害患者无需调整剂量。Daliresp代谢的一个主要步骤是通过CYP3A4和CYP1A2，联用细胞色素P酶诱导剂利福平导致暴露减少，这可能导致Daliresp的治疗效果降低。因此，不建议对Daliresp使用强细胞色素P酶诱导剂(如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英)。1.诱导细胞色素P(CYP)酶的药物强细胞色素P酶诱导剂可减少Daliresp的全身暴露，并可能降低Daliresp的治疗效果。因此，不建议对Daliresp使用强细胞色素P诱导剂(如利福平、苯巴比妥、卡马西平和苯妥英钠)。2.抑制细胞色素P(CYP)酶的药物Daliresp与CYP3A4抑制剂或同时抑制CYP3A4和CYP1A2的双重抑制剂(如红霉素、酮康唑、氟伏沙明、依诺沙星、西咪替丁)联合给药可能会增加Daliresp的全身暴露，并可能导致不良反应增加。应仔细权衡联用的风险和益处。3.含有孕二烯酮和炔雌醇的口服避孕药Daliresp与含有孕二烯酮和炔雌醇的口服避孕药合用可能会增加Daliresp的全身暴露，并可能导致副作用增加。应仔细权衡联用的风险和益处。1.Daliresp片中的活性成分是Roflumilast，Roflumilast及其活性代谢物(氮氧化物)是选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。Roflumilast的化学式为C17H14Cl2F2N2O3，分子量为.22。Roflumilast为白色至灰白色不吸湿粉末，熔点为℃，几乎不溶于水和己烷，微溶于乙醇，可自由溶于丙酮。2.Daliresp为白色至灰白色圆形药片，一面印有“D”，另一面印有“”或“”。每片含有微克或微克Roflumilast。3.处方组成用于口服给药的Daliresp片剂包含以下非活性成分：乳糖一水合物、玉米淀粉、聚维酮和硬脂酸镁。4.作用机制Daliresp中的活性物质Roflumilast属于磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制剂。它阻断了参与导致慢性阻塞性肺病的炎症过程的PDE4酶的作用。通过阻断PDE4的作用，Daliresp减少了肺部的炎症，有助于减轻患者的症状或防止其恶化。1.支气管痉挛Daliresp不是支气管扩张剂，不应用于立即缓解呼吸问题(即作为抢救药物)。2.精神病事件3.Daliresp与精神病不良反应的增加有关，在有或没有抑郁症病史的患者中，在上市后环境中观察到自杀意念和行为的病例，包括完全自杀。应仔细考虑有抑郁症和/或自杀想法或行为史的患者使用Daliresp治疗的风险和益处。建议患者、护理人员和家人警惕失眠、焦虑、抑郁、自杀想法或其他情绪变化的出现或恶化，如果发生这种变化，请联系医生，以便考虑继续使用Daliresp治疗的风险和益处。4.体重下降体重下降是Daliresp临床试验中常见的不良反应。在停止治疗后的随访期间，大多数体重减轻的患者恢复了接受Daliresp时体重减轻的部分。建议接受Daliresp治疗的患者定期监测体重。如果出现不明原因的体重下降，患者应通知其医生，以便对体重下降进行评估，因为可能需要考虑停用Daliresp。5.药物相互作用细胞色素P酶诱导剂的使用导致暴露减少，这可能导致Daliresp的治疗效果降低。不建议将强细胞色素P酶诱导剂(如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英)用于与Daliresp联用。信息来源：[1]