精神分裂症是一类常见的重性精神障碍，通常起病于成年早期和青壮年期，多需终身治疗，严重损害患者的社会功能与生存质量。但由于人们缺乏对这种疾病生物学根源的理解，治疗缺乏精准性，新药研发已经胶着了数十年。
遗传机制与抗精神病药物的疗效
年11月7日，精神病学领域的顶级学术期刊《JAMAPsychiatry》（IF=16.6）在线发医院李涛教授团队的研究论文——《EffectofDamagingRareMutationsinSynapse-RelatedGeneSetsonResponsetoShort-termAntipsychoticMedicationinChinesePatientsWithSchizophrenia》。
该研究采用多中心随机临床试验设计，纳入了例精神分裂症患者，对7种抗精神病药物（其中5种为非传统，2种为传统）的6周治疗效果进行评估。该研究根据治疗6周后的总PANSS（阳性和阴性症状量表）评分下降率选出疗效最好（例）与无疗效（例）的患者。通过全外显子二代测序技术（Whole-exomesequencing，WES）结合生物信息学分析方法，发现相比之下，疗效不好的精神分裂症患者在谷氨酸系统相关的基因通路（reducedNMDAsynapticcurrents）富集了更多的稀有有害突变。这一突变在另一组独立的含例患者的样本中得到了验证。
该研究结果为精神分裂症谷氨酸假说提供了有力的证据，掲示了遗传机制对短期抗精神病药物疗效的重要作用，显示了WES技术在精神药理遗传学研究中的应用前景，也为精神分裂症的精准治疗和新药开发靶点提供了新思路。
医院王强教授为该论文的第一作者，李涛教授为通讯作者；香港大学李嘉诚医学院胡希文为该文的共同第一作者，沈伯松教授为共同通讯作者。全国32家精神卫生机构参与了该项合作研究工作。
精准医学×精神病学
该杂志同期邀请了3位国际著名的精神药理遗传学和精准医学领域专家为该文配发了题为《SuccessesandChallengesinPrecisionMedicineinPsychiatry》的特约评论，讨论了目前精准医学在精神病学的应用中所面临的挑战与所获得的成功。
总结起来主要有三个方面，
如下所示：
存在的挑战：
抗精神病药的药理遗传学机制尚不清楚；
临床试验效果存在异质性，难以获得大样本，研究实施难度大，经济成本高；
已发现的基因突变难以应用于对临床疗效的预测。
现有的解决办法：
全外显子测序、全基因组测序等；
使用电子病历进行研究（易获取大样本，成本低；虽然不及临床试验严谨，且更容易产生偏倚，但是也更可能产生新的假说）
DNA甲基化水平检测等简便易行创伤小的技术出现，可对基因表达水平进行预测。
评论指出，为实现精准医学在临床中的应用，新型的研究工具可能会产生新一代的测试方法。
相关背景
美国国立心理健康研究所（NIMH）于年发布研究领域标准（ResearchDomainCriteria,RDoC），希望将基因、生理指标、影像、认知、行为和社会数据综合起来，对疾病进行分型，开发新的诊断标准和基于遗传、生理和认知数据而非仅局限于症状的治疗手段。
前所长ThomasInsel曾在年于其博客上公开宣布，NIMH将不再使用被誉为精神病学《圣经》的《精神疾病诊断和统计手册》（DSM）指导其研究，在学术界引起轩然大波。
马里兰大学医学院精神病学家WilliamCarpenter曾担任新版DSM-5手册精神病工作小组组长，并且是RDoC的3位外部顾问之一。对此，他曾提到，一旦人们能够理解引发精神疾病症状的神经回路和神经生物学原理，那么，将有望带动药物生产企业获得新发现。
NIMH成年人转化研究和疗法研发部主管BruceCuthbert曾强调，这种新的体系是一个研究框架，并非一本诊断手册，并且它还没有经过测试。“它是指引人们走向正确方向的一个平台。”他说，同时DSM“在精神病学领域已经并仍旧十分有用，为了病人的利益，传达我们有好的精神障碍疗法十分重要。”
精准医学在精神病学研究领域中的应用将有助于发现精神疾病的遗传机制，有望为新的诊断、治疗手段和新药的研发带来帮助。
参考资料来源