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Oct
医脉通导读
年至年间，美国食品药品管理局（FDA）共批准了种新药。然而，其中仅有9种新的分子实体（NMEs）针对精神科适应证，且无一拥有全新的作用机制。
年至年间，美国食品药品管理局（FDA）共批准了种新药。然而，其中仅有9种新的分子实体（NMEs）针对精神科适应证，且无一拥有全新的作用机制；另有5种NMEs获批治疗涉及脑功能的临床状况，如睡眠及疼痛；还有两种新药的成分是此前已上市的药物。
另一方面，抗感染等其他领域的新药可谓百花齐放，患者受益良多。
针对上述现象，美国著名精神药理学家SheldonH.Preskorn发表了自己的观点，日前发表于JournalofPsychiatricPractice。以下为部分主要内容：
一、为什么精神科新药比其他领域药物少了一个数量级？
原因很简单：针对精神疾病的病理生物学机制，我们目前所知道的远不如非精神科疾病多。
基于疾病的病理生物学机制研发新药，有以下几点优势：
1.可提高成功概率，降低药物研发的风险；
2.便于从离体/在体模型向人类患者的转化；
3.有助于找到最有可能从该药治疗中获益的患者亚群。
以上三点均可降低药物研发的时间及金钱成本。其中，第三点还有另外两个重要意义：首先，现有精神科药物往往针对的是整个患病人群，如某种抗精神病药/抗抑郁药原则上可用于治疗所有精神分裂症/抑郁症患者，然而医疗保险提供者并不希望一种药物以试错的形式用于所有潜在患者；若能锁定最有可能受益的患者亚群，则可谓皆大欢喜。其次，这种方式也为诊断性测试的研发创造了机遇。
药物研发是一个相当复杂的过程。我可能是唯一一个（或为数不多的一个）在FDA抗感染委员会面前提供证词的精神科医师。我从药企科学家处听到的情况是，要想研发一种新的抗感染药物，第一步要搞清病原体的生物学背景，以及如何扰乱其生理过程，导致其死亡或无法繁殖；第二步要研发一种能杀死或抑制其繁殖的NME；第三步要确定这种NME能否在试管内达到一定浓度；第四步要确定这种NME能否在中央室或外周室达到一定浓度；第五步要确定动物模型能否达到这种浓度，以及效果究竟如何……
一旦上述步骤均宣告成功，这种NME就有97%的几率获批成为一种新药。然而，全新抗抑郁药及抗精神病药研发成功的几率不足其十分之一。并且，抗生素研究可能止于动物模型，其成本远远低于人类研究；然而，精神科新药必须于人类患者中测试，其时间及金钱成本相当高昂。
药物研发是一场烧钱的游戏：研发一种新药的平均成本为15-20亿美元，基本可以被视为非赢即输的*博。考虑一下：面前有两条路，一条是非精神科药物97%的成功率，另一条是精神科药物可能不到5%的成功率，你会选择哪一条？事实上，很多药企已经放弃了新型抗抑郁药及抗精神病药的研发，掌舵者必须考虑成本收益比的问题。
PS：作为一名精神科医师，我之所以会出席感染领域的会议，是因为这种抗生素对单胺氧化酶（MAO）存在靶效应之外的作用，导致大家担心该药是否可能通过药物-药物或药物-食物相互作用导致5-HT综合征或高血压危象。
二、精神科获批新药一览
（点击查看大图）
如前所述，年1月1日至年12月31日之间，FDA共批准了16种精神科相关新药，其中包括3种抑郁症治疗药物（维拉唑酮、伏硫西汀和左旋米那普仑），以及6种抗精神病药（伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、卡利拉嗪、依匹哌唑及匹莫范色林）。其中，除了匹莫范色林可能是个例外，其他所谓的新药仍建立在氯丙嗪及丙米嗪生物胺机制的基础之上。其中某些药物可能被视为多种药理学效应的独特组合（如维拉唑酮），但氯氮平的神话终究是难以复制的。
有一种说法是，过去60多年内，精神科或CNS领域没有研发出一种全新机制的药物。这种说法是有问题的：过去25年内，至少有6种全新机制的精神科/CNS药物问世；然而，这6种药物无一获批治疗精神病性障碍或心境障碍。例如，苏沃雷生（suvorexant）确确实实是一种新药，是CNS领域少见的基于分子药理学而非精神科老底研发的药物。
三、精神科新药研发的出路
在我看来，抗抑郁药药理学最令人兴奋的当属NMDA受体拮抗剂方面的工作，如艾氯胺酮。这一机制起效快速（如24小时内），且疗效确切（足以让产生治疗应答的患者缓解，而不是让全部患者的抑郁量表评分下降2.5分），但也属于偶然发现。
然而，对于精神科新药研发而言，针对别孕烯醇酮（allopregnanolone，一种GABA受体正性变构调节剂）静脉剂型的概念验证性研究可能更具指导意义。我们已经了解到：
1.全球范围内，约有1-2%的女性在分娩后可能出现严重的产后抑郁发作；
2.基于动物及人类研究，女性体内的生殖激素水平在分娩前后可能发生显著波动，尤其是孕酮的代谢产物别孕烯醇酮；这一波动可能在产后抑郁的发生中扮演着关键角色；
3.妊娠期别孕烯醇酮及孕酮水平在妊娠期升高，孕晚期达到峰值，分娩后急骤下降；
4.动物模型中，别孕烯醇酮有助于改善焦虑及抑郁。
基于上述观察，我们得到了假说：对于易感女性个体而言，若GABA受体未能适应分娩前后的巨大生理学改变，即可能诱发产后抑郁发作。相关概念验证性研究已于今年发表于《柳叶刀》。
该研究的结果无疑需要复制：很多概念验证性研究的结果在3期研究中均未被复制。即便3期研究成功，究竟有多大比例的产后抑郁患者能对该治疗产生应答，也是个未知数。然而，此类研究方法应在精神科得到推广。
那些尚未在国内上市的精神科新药
文献索引：PreskornSH.CNSDrugDevelopment:LessonsLearnedPart3:PsychiatricandCentralNervousSystemDrugsDevelopedOvertheLastDecade-ImplicationsfortheField.[J].JournalofPsychiatricPractice?,,23:-.
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