研究目的
评估母婴之间的抑郁症状的表观遗传性及探究其分子机制。
研究方法
临床观察及生物学分析
研究结果
若母亲患有围产期抑郁症，其后代面临内化和外化困难的风险将全面增加，如智商低于同龄人。也与后代在青春期和年轻成年期出现精神障碍风险增加有关。
研究结论
围产期抑郁症与后代生理及心理发育障碍的增加之间有联系。围产期抑郁症往往与围产期焦虑或当前高压力水平同时出现，而且往往在有精神病史和童年时生活逆境的妇女中，后代患精神疾病的风险增加。
1.引言
产妇精神疾病在围产期可产生破坏性影响，对婴儿的护理和婴儿形成的关系产生深远影响。本文总结了临床证据，表明围产期抑郁症对后代的身体和行为发育的影响以及精神病理学的代际传播。然后，我们评估影响这种关系的一些因素，如遗传因素、怀孕期间使用精神药物、围产期的时间、胎儿的性别以及儿童受到虐待。最后，我们研究关于这些临床观察的分子机制，并识别葡萄糖皮质激素、催产素、雌激素和免疫系统中的相关表观遗传和生物标志物变化，作为这些临床发现的关键生物中介。通过更详细地了解这些分子机制，我们将改善母亲及世代的关系。
2.研究对象
1、英国父母和儿童纵向研究（ALSPAC）[1，2]，ALSPAC是一项出生队列研究，招募了约名孕妇；
2、在加拿大，全国儿童和青年纵向调查[3，4]超过名儿童及其母亲；
3、魁北克儿童发展纵向研究（QLSCD）[5]，多名儿童；
4、在荷兰，第一代R组[6]18岁，在鹿特丹招募了近10，名母亲，跟踪青少年的个人生活调查（TRAILS）[7]人。
3.1研究结果
表1围产期抑郁症在大量人群的研究结果摘要
表1总结了这些大群体中最有力的发现：它们表明，患有围产期抑郁症的母亲的孩子面临内化和外化困难的风险全面增加，智商低。抑郁症与在青春期和年轻成年期的后代中出现风险增加。抑郁母亲的后代通常表现出更多的行为，如多种行为障碍。因此，可能导致母婴之间紧张的依恋关系，影响后代情绪、行为、认知和社会发展的多个方面。
3.2生物机制
研究围产期精神病学对后代结果的影响的研究非常丰富，至少有三种平行分子通路在两个基因之间运作：催产素、糖皮质激素和炎症（见图1）蓝色因素主要是生物因素，而绿色是社会或环境因素。
许多潜在的机制可以解释不利的宫内环境如何影响对胎儿的遗传作用（包括炎症、表观遗传调节、大脑结构的发展，以及调节压力激素（如皮质醇[8]））。最近的研究已经开始评估激素和免疫调节机制的生物变化，生物样本通常是在产后时期获得的。
如果母亲和后代暴露在类似的精神环境，他们可能会发展类似的表观遗传特征。表观遗传学也可能与健康相关生活习惯对成长中胎儿和正在发育的儿童的影响有关。例如，最近的研究表明，产妇肥胖[9]可以改变婴儿的甲基化状态，而母亲吸烟可以改变胎盘胎面的甲基化特征[10]。事实上，即使是分娩方式也可以改变婴儿的甲基化状态。造成这种复杂性的还有一种观点，即精神疾病可能存在非遗传传播，相关的物质（如激素和细胞因子）通过分子基质传播：母亲通过脐带血传递给胎儿[11]。
人类产前抑郁症与高皮质醇水平有关，其中一部分可能通过胎盘转移到胎儿。为了保护胎儿免受这些高水平激素的刺激，胎盘形成了一个部分屏障，控制着到达胎儿的母体皮质醇的比例。皮质醇由酶11-β-羟基类固醇脱氢酶类型2（11β-HSD-2）转化为活性较低的形式;然而，刺激性应激、抑郁和接触抗抑郁药，可以减少这种酶（11β-HSD-2）的表达，继而减少皮质醇的转化，使胎儿暴露于母体循环中的高皮质醇水平。
在分子水平上，胎盘中这种酶的抑制已被证明以不同方式影响糖皮质激素受体在大脑的表达，杏仁核mRNA水平增加，但下丘脑副星体核减少[12]。虽然机制不明确，但是性别差异明显，雄性胎鼠表现出优越的保护性，皮质醇水平显著低于雌性[13]。这可能是由11β-HSD2中的功能和表达变化引起的，在人类早产儿中，这种酶的甲基化水平较低与更差的神经完整性和行为功能有关[14]。下丘脑-脑垂体-肾上腺（HPA）轴不仅通过调节糖皮质激素受体或循环皮质醇水平发挥其自身的影响，也与其他主要生物系统相互作用。例如，雌激素和*体酮与HPA轴的相互作用被认为是围产期抑郁症发病机制的关键，并被认为是产后精神病快速发作的病理生理机制之一。皮质激素释放激素（CRH）和皮质醇水平升高与抑郁症的产前症状有关。
此外，研究在产前HPA轴和后代HPA轴之间有8个关联[15]，或者产前HPA轴与婴儿行为或认知和运动发育之间有关联[16]。有趣的是，到了青春期，数据显示在孕前母体焦虑可能会减少后代的皮质醇觉醒反应[17]，从而显示妊娠期间抑郁/焦虑相关的症状。
事实上，一项遗传关联研究发现，在CRH受体1与产前和产后抑郁症状[18]相关，尽管另一组随后在ALSPAC队列[19]无法复制这些发现。CRH水平在整个怀孕期间增加，通过一个正反馈回路起源于胎盘，在三个月时期血浆水平达到峰值[20]，分娩后迅速下降[21]。一项对产前抑郁和非抑郁妇女的小型研究表明，第24周至37周血液中孕产妇血液中CRH水平升高，可预测产前期抑郁症状的可能性更高;怀孕期间有临床显著抑郁症的妇女显示出了日皮质醇，提高夜间皮质醇和钝皮质醇觉醒反应，以及8天较短的妊娠时间。高水平的母体CRH也会影响后代的新生儿行为，例如对新奇反应受损和兴奋加剧[22]。
然而，这些关联背后的确切分子机制仍不清楚。
3.3局限性
囿于实验对象的数量且实验研究不能捕捉异常的内性和复杂的临床条件，和临床样本往往存在许多促成因素和外向发生并行（见图1）。与健康母亲的后代相比，抑郁母亲的后代会发展出不同的压力反应。这些效应的结合，加上整个发育过程中的环境因素，与遗传因素相互作用，并导致一些后代在进入青春期后出现精神障碍的风险增加。生物因素和社会或环境因素都可以调节母体和后代的关系，从而产生一个复杂的、非确定性的传递途径。
4.总结
有一些因素可能混淆或缓和围产期抑郁症与后代生理和心理发育障碍之间的联系，这些因素从怀孕到后代的早期生活，产生广泛的后果，从缓冲围产期精神病学的负面影响，到加剧其影响。因此，尽管有证据表明围产期抑郁症与后代生理和心理发育障碍之间有一定联系，但不应将其解释为一种确定性关系。
5.小编有话说
尽管抑郁症的代际效应的内在生物机制尚不十分明确，但可以肯定的是，产妇可能存在的精神障碍对婴儿的发育和成长有显著影响（包括但不限于情绪、行为、认知和社会发展等多个方面）。后代罹患精神疾病的概率也更高。这提醒我们，对待抑郁症患者的产妇时，一方面要