选择抗精神病药——美国精神医学学会新版精神分裂症治疗指南（一）
-09-03
时隔十六年，美国精神医学学会发布新版精神分裂症治疗指南（持续推送）
-09-02
抗精神病药起始治疗急性期抗精神病药治疗的目标在于减轻急性症状，帮助患者回归基线功能水平。此后，维持期治疗的目标将是预防症状复发，以及尽可能提升患者的功能水平与生活质量。
抗精神病药的起始剂量取决于一系列因素，如药物剂型、患者特征及患者既往是否曾使用过抗精神病药。如果患者对起始剂量耐受良好，那么除氯氮平之外的大部分抗精神病药均可较快加至通常意义上的治疗剂量。如果患者既往曾接受过口服剂型或长效针剂治疗，此时再次快速加量至有效剂量通常是合理的。虽然按需或紧急使用抗精神病药有时对激越患者有益，但也可能损害耐受性，或造成一种患者需要过早加量的临床印象。
相对年轻的首发精神病患者可能更容易出现体重增加，或出现抗精神病药相关代谢副作用，这一点可能影响抗精神病药的初始选择。针对这一群体，使用较低的起始剂量或有助于改善患者继续治疗的意愿。首发精神病患者对药物治疗的反应可能更快出现，所需药物剂量也低于多次发作时，从这些角度出发，低剂量起始也是合理的。对于老年患者，尤其是共病躯体疾病、联用多种药物者，基于药代动力学考虑，起始剂量应为成年人常规起始剂量的四分之一至二分之一。
抗精神病药治疗开始后，药物充分起效存在一定的延迟，这一现象会增加确定急性期最佳剂量的难度。抗精神病药开始起效可能需要2-4周，而完全起效或疗效达到最大所需时间可能更长。达到治疗剂量后，过快或过早加量可能影响耐受性。过早加量还可能导致临床判断失误——事实上，疗效来自血药浓度达到稳态后的时间积累，而非高剂量的功劳。证据显示，如果使用治疗剂量约2周，症状改善幅度小于20%，那么该患者在治疗4-6周时病情显著改善（如，症状减轻≥50%）的可能性很小。因此，有必要在治疗剂量下监测病情2-4周，除非患者出现了不舒适的副作用。
氯氮平
然而，起始使用氯氮平是一个重要的例外——该药需要缓慢加量，以尽可能降低发生癫痫、直立性低血压及过度镇静的风险。氯氮平大幅度、快速加量可能导致心血管崩溃及死亡，尤其是那些正在使用具有呼吸抑制效应的药物（如苯二氮?）的患者。
氯氮平的起始剂量为12.5mgqd或bid，此后每天最多可加量25-50mg，直至目标剂量-mg/d。此后如果仍需加量，加量幅度应为mg或更低，每周加量一次或两次。对于首发精神分裂症患者，年龄较大的患者，严重残疾的患者，或对副作用敏感的患者，加量速度可能需要更慢。既往罹患中枢神经系统疾病、包括22q11.2微缺失综合征的患者，加量速度也应更慢，而常规剂量下可能面临更高的癫痫风险。
氯氮平加量过程中，单日分次服用可能有助于减轻副作用，而很多患者最终会在睡前单次服药，以减轻日间镇静及提高治疗依从性。氯氮平的疗效通常出现在-mg/d的剂量下，但一些患者可能需要更高剂量方可充分起效，最高可达mg/d。测定氯氮平血药浓度有助于调整剂量。
使用氯氮平治疗期间，监测安全性非常重要，目的在于尽可能降低不良事件的风险。美国氯氮平风险评估与减害策略（REMS）包括一系列内容，如处方者必须完成所要求的培训，相关材料，以及可追溯患者中性粒细胞绝对计数（ANC）及持续治疗决策记录的共享患者登记中心。氯氮平REMS网站提供了有关ANC界值的指导，包括一般个体及良性种族性中性粒细胞减少个体；后一种情况在非裔人种中最常见，这些个体ANC的正常范围低于标准值。网站同时描述了ANC监测的频率，这一频率因具体ANC数值而不同。由于严重中性粒细胞减少风险最高的时段为开始使用氯氮平治疗后的6个月内，故ANC的监测频率也在这一时段内最高，此后较前降低。对于停用或中断使用氯氮平至少30天的患者，加量方案及监测频率应视同新用药患者。
使用氯氮平及其他抗精神病药时，一些早期常见的副作用，如镇静、体位性低血压、恶心，通常可在数天或数周的治疗后改善或消失；可以鼓励患者耐受这些副作用，或临时管理这些短期副作用。其他副作用，如帕金森征及静坐不能，可能会在长期治疗中持续存在，进而需要额外的管理手段。
长效针剂
如果计划使用长效针剂，则通常会首先给予患者相对应的口服剂型，以确保耐受性。由口服剂型向长效针剂转换的过程取决于具体药物，而各药物的产品说明书会描述大致的换算关系，以及是否需要在注射长效针剂后短期联用口服剂型。
治疗无效或疗效不佳的处理如果患者在治疗开始后数周内显示出疗效，则继续使用同一种药物治疗并监测后续疗效是恰当的。然而如果经过数周的治疗，患者病情改善并不明显（如，改善幅度＜20%），或在症状显著（如，＞50%）改善之前过早进入平台期，考虑是否存在影响治疗反应的因素则很重要。这些因素可能包括共病物质使用、药物代谢过快、药物吸收不佳、与其他药物存在相互作用，以及其他可能影响药物代谢、进而影响血药浓度的效应（如，吸烟）。
难以依从治疗是疗效不理想的重要原因之一。当治疗依从性不佳或不确定时，使用长效针剂或可改善依从性及疗效。如果患者使用的是一种血药浓度与临床反应存在一定相关性的药物（如，氯氮平），测定血药浓度也可能有帮助。对于其他抗精神病药而言，血药浓度也有助于判断，治疗依从性不佳或血药浓度低于治疗窗是否为疗效不佳的原因。视患者症状而定，共病其他疾病的可能性应加以考虑；例如，对于存在阴性症状的患者，未治疗的抑郁症也可能存在。
如果未发现可能影响治疗反应的因素，则可尝试在有限的时间（如，2-4周）使用更高剂量治疗。尽管关于更高的剂量能否带来额外的获益，目前结论尚不确切，但如果能够耐受，未出现显著副作用，一些患者可以从更高剂量的抗精神病药治疗中得到一定获益。
如果剂量调整仍未带来足够的疗效，则可考虑换用另一种抗精神病药，如受体亲和力及副作用情况不同的药物。由于每名患者对抗精神病药的反应包括疗效及副作用都各不相同，因此在优化抗精神病药治疗前，患者可能需要尝试多种药物充分治疗。向患者传递这一可能性也有望对治疗产生帮助。
如果患者先后使用两种抗精神病药足量治疗2-4周后，疗效微乎其微或无效，则推荐使用氯氮平。对于持续存在自杀风险、其他治疗手段效果不佳的患者，以及持续存在攻击行为风险、其他治疗手段疗效不佳的患者，同样推荐试用氯氮平。如果患者对先前的治疗产生了一定的反应（如，症状改善＞20%），但仍存在显著症状或功能损害，尝试氯氮平治疗可能也是恰当的。事实上，氯氮平在临床中常常使用不足，而很多患者有望从更早考虑启用氯氮平中获益。
对于无法耐受氯氮平或对氯氮平治疗不感兴趣的难治性精神分裂症患者，有限的证据显示，使用更高剂量的抗精神病药无法带来获益，而与治疗相关的副作用却可能增多。然而，尝试使用另一种抗精神病药则可能有帮助，尤其是当患者对最近使用的药物无反应或只有部分反应时。
也可考虑增效治疗，但这些增效治疗的尝试不应推迟氯氮平治疗。尤其是当患者存在阴性症状或抑郁时，在抗精神病药的基础上联用抗抑郁药增效治疗可能有帮助。针对存在紧张症的患者，可使用苯二氮?治疗，如劳拉西泮。其他增效治疗手段（如，抗精神病药，抗癫痫药，苯二氮?，锂盐）也得到了一定的研究，但证据不一，且主要来自小规模短期开放标签研究。
就联用两种抗精神病药而言，一项大规模全国性队列研究显示，相比于抗精神病药单药治疗，联用抗精神病药可降低患者的急诊就诊率及再入院率。此外，并无证据显示，除了各自的副作用之外，联用药物较单药治疗会造成更多的危害。然而，如果联用了多种抗精神病药，监测获益及副作用很重要，且建议一次仅调整其中一种药物的剂量。另外，如果患者在使用稳定剂量药物治疗时出现症状恶化，有必要重新考虑现有治疗计划，而非在现有用药方案上简单地加药。
（未完待续）
文献索引：TheAmericanPsychiatricAssociationPracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithSchizophrenia,ThirdEdition.September
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