第78期
慢性应激与精神疾病
01
慢性应激作为精神疾病发病的病因
通过损害中枢神经引起情绪异常导致精神疾病的应激，最终都和心理应激机制相关。
有关慢性心理应激发病机制的研究主要有以下四个方面：
一、神经系统
包括中枢神经系统和自主神经系统。
尤其是中枢神经系统的下丘脑和边缘系统，与自主神经系统器质性和功能性的改变，慢性应激时机体一系列神经生化改变会导致大脑的器质性损害，而在这其中，海马最容易受损，慢性应激可以选择性的损伤海马使其神经元形态改变（有可能丢失），神经树突萎缩、分枝减少等一系列变化。
除此之外，脑组织中神经递质的含量也有改变。
二、内分泌系统
慢性应激发生时，交感神经系统兴奋，血中促肾上腺皮质激素含量增加，下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）以及交感—肾上腺髓质系统（SAS）被过度激活以参与应激反应，这将引起糖皮质激素、去甲肾上腺素的大量释放，造成了多系统、器官的损伤，这是慢性应激引起精神疾病的内分泌基础。
HPA轴的紊乱，使得糖皮质激素、肾上腺素、去甲肾上腺素的分泌持续增多，而多巴胺、五羟色胺等神经递质也因此受累而含量下降。
三、免疫系统
心理应激后，机体的免疫功能会受到损害和抑制，包括自然杀伤细胞的活性降低，淋巴细胞的数量增殖和减少，最终机体的免疫力会呈现整体的下降，细胞和体液免疫都将受累，这会使得机体的患病易感性增高。
四、行为
慢性应激可能引起焦虑、抑郁、应激障碍外，还会导致学习记忆能力受影响，认知功能改变，以及行为改变。个体的认知评价功能受损又会扩大应激反应的负性效应，增大患病风险。
以上四个方面的调控中心是大脑边缘系统。边缘系统主要包括边缘叶以及与之相连的结构，包括海马、前额叶、杏仁体、下丘脑等。
边缘系统是感知外界信息和加工、学习、记忆（尤其是海马结构功能的损伤，可能引起遗忘综合症）等心理活动以及调控情绪、应激反应、内脏活动的调节精神疾病与急性应激
大象科普论坛脑区。
边缘系统也是单胺能（包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、五羟色胺）和胆碱能（乙酰胆碱）投射系统行使功能的基础。
如果慢性应激引起损害，神经递质出现异常，海马、前额叶等也会出现退行性改变。
02
慢性应激与边缘系统的可塑性
中枢神经系统的功能具有可塑性，其可塑性包括神经网络、神经环路、突触连接等不同水平的可塑性，其中突触可塑性尤为重要。
突触可塑性是指，在一定条件下调整功能，改变形态和增加数目的能力，包括突触传递效能和突触形态结构的改变。
突触可塑性和机体的内环境稳态、情绪、学习记忆、行为等精神活动密切相关。
应激状态下出现的行为改变，与边缘系统的可塑性功能受损密切相关。
根据研究发现，慢性应激可引起海马、前额叶等脑区结构和功能的改变，临床上也发现已诊断PTSD（应激后创伤障碍）的患者的海马体积与正常人相比平均减少7%，28%的患者有双侧海马体积减少，可以推断应激状态诱发大脑边缘系统的结构功能改变是应激障碍症状改变的基础。
除了结构的改变，应激状态下，机体通过调节各种代偿机制来适应应激，并引起一系列神经生化、神经内分泌、免疫功能的调控参与，尤其是HPA轴的参与。
应激反应以糖皮质激素的大量分泌为特征，边缘系统控制着下丘脑的神经内分泌，而下丘脑分泌的激素又调节着全身的内分泌。
神经系统的调控又是双向的，慢性的心理应激又进一步激活边缘系统。
在边缘系统中，海马、杏仁核、前额叶是非常重要的结构，和应激反应的关系也最为密切，以下依次介绍：
一、慢性应激与海马可塑性
1.海马结构的改变与慢性应激
海马是介导应激反应最重要的脑区之一，因与海马相似而得名。
海马的结构和功能十分复杂，这里不做详细介绍。
海马的突触可塑性，记忆加工、皮质类固醇受体的特殊分布是其参与应激反应的基础。
如前所述，应激反应引起的大脑机构损害，海马最易受累。
应激反应对海马的损害表现为：
（1）抑制海马的神经发生
（2）降低新生神经元的存活率
（3）改变海马CA3区域锥体细胞的树突结构，造成树突萎缩、分支数量减少，甚至CA3区神经元缺失以及细胞凋亡增加。
而引起海马结构损害的最主要原因就是应激反应后糖皮质激素的大量释放，海马有着大量的糖皮质激素（GC）受体，是GC作用的重要靶点，同时对GC升高具有负反馈作用（正常状态下）。
当海马结构受损后，负反馈作用减弱甚至消失，无法调控GC的大量释放。
需要指出的是，GC升高虽然是海马结构损害的主要因素，但并不是唯一因素。
2.海马功能可塑性与慢性应激
神经可塑性包括结构可塑性（包括神经形态的结构、树突结构的重塑）以及功能可塑性，即突触传递过程中的变化，在海马主要指长时程增强（LTP）和长时程压抑（LTD），LTP、LTD是学习记忆与遗忘的基础。
LTP：短时间快速重复高频刺激传入神经元，突触传递效率长时程增强。机制为突触后神经元内钙离子浓度增加，AMPA受体活性增强。
LTD：长时间内重复的低频刺激传入神经元，突触传递效率长时程降低。机制为突触后神经元内钙离子浓度少量增加，AMPA受体活性下降。
功能上的可塑性除了参与学习记忆功能外，还参与信息的输入和加工、情绪调控、血压调节等。
外界应激和应激引起的GC大量释放会损伤LTP、诱导LTD。
在海马有着丰富的糖皮质激素受体和盐皮质激素受体，当大量的GC释放，受体被激活，也正是因为这个原因，海马对负面情绪、应激十分敏感，也因此易受损。
尤其是慢性应激，可以引起海马结构上的可塑性改变而影响功能，从而影响学习记忆。
二、杏仁核可塑性与慢性应激
之前在急性应激与精神疾病的关系中已经介绍过杏仁核的结构，杏仁核与情绪、应激引起的行为改变有着密切联系，杏仁核也参与情绪相关记忆的形成，恐惧记忆广为人知。
应激事件会激活杏仁核，然后通过特定的神经环路把信号传给对应脑区，这些神经环路编码着和情绪相关的不同信息，各司其职，最后整合产生情绪记忆。
海马是杏仁核向外投射最重要的脑区，不同类型的长时程记忆最后都由海马完成。
杏仁核的功能完整性决定着机体能否对应激作出相应的行为或反应进行调节（“战”或“逃”）。研究发现，如果切除动物的杏仁核，将不会对应激事件作出行为反应。
慢性应激会使杏仁核持续的过度兴奋，而这将损害杏仁核本身的稳态。
杏仁核就像一个“交通枢纽”，连接应急处理环路中枢和对应激产生反应的周围系统。
在无应激状态下，杏仁核保持高抑制状态，当处于慢性应激刺激下，高抑制状态解除，从而使得应激的信号传递到下游应激反应中枢，引起相应的应激反应。
也就是说，对应激的适应取决于亮点，应激刺激对杏仁核抑制状态的作用（刺激强度）以及杏仁核本身的稳态。
三、前额叶可塑性与慢性应激
前额叶功能涉及认知、行为、情绪调控和工作记忆。
在应激环路中则连接着海马和杏仁核的活动，通过其调控作用，对应激反应引起的内分泌、生理调节以及机体适应应激反应发挥着重要的作用。
前额叶内侧皮质对环境中的应激因素敏感性很高，慢性应激可以使其形态产生明显的变化，如树突萎缩、分支减少、神经元和神经细胞数量减少。
结构的损害也会引起相应的功能异常，当暴露与过度的慢性应激刺激下，机体的决策功能、工作记忆可能出现异常。
前额叶对杏仁核还有这调控作用，正常状态下，前额叶对杏仁核有抑制作用，慢性应激会使抑制作用失常，呈脱抑制状态，杏仁核的活性易化，增强和延长了负性情感反应。
除此之外，暴露于慢性应激之下，也会使得从杏仁核到前额叶的反馈抑制作用失调，进一步加重了负性情感反应。
END注：根据大象药物学校讲座整理往期精彩回顾应激与精神健康大象科普论坛精神疾病与急性应激
大象科普论坛：走进大象责编
棋紫Denny妈妈
审核动图设计
KesanN叶片插图、