医脉通导读
本项研究可能是首项针对同一首发精神病（FEP）患者样本探讨难治性精神分裂症（TRS）及氯氮平难治性精神分裂症（CR-TRS）且随访时间超过10年的研究。
结果显示，15%的FEP患者在12年的随访期内发展为TRS。神经发育因素，如起病早，病前社会功能差；早期临床特征，如首次发作持续时间长，阳性症状重；需要更高剂量的抗精神病药，且剂量持续增加；以及复发次数多，可能均与TRS的发生有关，详见下文。
相比于标准治疗，早期干预未能减少难治性患者的数量，但缩短了氯氮平的处方延迟时间，而氯氮平使用延迟是氯氮平疗效不佳的高危因素。
作者指出，有必要建立专门的干预措施，包括在病程最初一至两年内有效预防复发（超过60%的TRS患者在复发2次后已满足TRS标准），以及早期使用氯氮平，以降低FEP患者发展为TRS的风险，并改善TRS患者的转归。
20%-30%的精神分裂症患者对标准抗精神病药治疗反应不佳，被称为难治性精神分裂症（TRS）。氯氮平通常被视为TRS最有效的治疗药物，但仍有30%-70%的TRS患者对氯氮平治疗无反应或反应不佳，即氯氮平难治性精神分裂症（CR-TRS）。
TRS及CR-TRS患者的功能水平及生活质量往往较差，并对家庭造成了沉重的负担。理解TRS的发生机制及预测因素，在病程早期识别那些可能发展为TRS及CR-TRS的患者，并给予针对性的干预措施，具有重要的临床及社会意义。然而，有关这一课题的研究证据仍比较有限，随访时长较短，且未考虑早期干预服务（EIS）的影响。
研究简介年10月12日，香港大学SherryKitWaChan及其合作者于SchizophrBull.（影响因子7.）在线发表研究，对首发精神病（FEP）患者随访12年间发展为TRS及CR-TRS的比例及预测因素进行了讨论。
简言之，研究连续纳入了年7月1日至年6月30日之间在香港早期干预机构就诊的名FEP患者，以及年7月1日至年6月30日之间接受标准治疗的性别、诊断、年龄匹配的名FEP对照。既往接受精神科治疗超过一个月的患者未被纳入。研究者评估了上述1,名FEP患者在就诊12年后发展为TRS及CR-TRS的情况，并针对其中名患者（名TRS患者，名非TRS患者）开展了巢式病例对照研究，以探讨潜在预测因素。
随访期间，研究者分四步确定TRS病例，本文从略。TRS的定义遵循TRRIP工作组共识；如对于既往未使用过氯氮平的患者而言，PANSS任一阳性症状条目≥4分持续12周，功能中度损害（SOFAS60），既往接受至少两轮抗精神病药足量（≥氯丙嗪mg/d当量）足疗程（≥6周）治疗，则定义为TRS。如果患者即便接受氯氮平足量（mg/d）足疗程（≥6周）治疗，CGI-SCH阳性症状评分仍≥4，且访谈时PANSS任一阳性症状条目≥4分持续12周，则定义为CR-TRS。
权威共识：难治性精神分裂症诊断标准
-12-08
研究结果随访期间，1,名患者中有15.4%发展为TRS。有关TRS/CR-TRS发生进程及预测因素的发现如下：
TRS的发生进程及预测因素
首先，大约10%的FEP患者从起病即体现出难治性。最终被判定为TRS的患者中，有61%在第三次发作（即复发两次）后即满足TRS标准。
TRS患者与非TRS患者的病前总体社会功能相当，但TRS患者成年后（接近发病时）的功能水平更差。TRS患者起病较非TRS患者早大约1年。
症状方面，TRS患者在就诊后第一个月内的阳性症状更重，首次发作的持续时间较非TRS患者长大约1个月。随访第一年内，16名TRS患者的抗精神病药限定日剂量（DDD）显著高于非TRS患者。重复测量方差分析显示，TRS患者的DDD持续增加，而非TRS患者则保持稳定，时间与组别存在显著的交互作用。
此外，治疗第一年内，TRS患者的复发次数更多，住院时间更长；治疗前两年内，TRS患者的复发次数更多，住院时间更长，抗精神病药DDD更高。然而，接受早期干预与标准治疗的FEP患者中，TRS患者的数量无显著差异。
Cox回归分析显示，成年早期病前功能更差，起病更早，首次发作持续时间更长，复发次数更多，前两年内抗精神病药剂量更高，均与日后发展为TRS风险更高显著相关。生存分析显示，接受早期干预与标准治疗的FEP患者自起病至发展为TRS的时间及比例无显著差异。
CR-TRS的发生进程及预测因素
名TRS患者中，人曾被处方氯氮平；这人中，36人（24.7%）对氯氮平反应不佳，被定义为CR-TRS患者。
图1CR-TRS患者与非CR-TRS患者使用氯氮平的延迟时间（ChanSKW,etal.）相比于非CR-TRS患者，CR-TRS患者青少年晚期的社会适应能力显著更差。两组TRS患者在起病2年内的临床特征无显著差异，但Kaplan-Meier生存分析显示，CR-TRS患者自TRS状态至使用氯氮平的延迟时间较非CR-TRS患者显著更长（11.82个月vs.7.23个月,P=.）。
相比于接受早期干预的患者，接受标准治疗的患者使用氯氮平的延迟时间显著更长，但后一组CR-TRS患者的数量并不显著多于前一组（P=.）。
TRS患者起病12年后的转归
面对面访谈显示，CR-TRS患者的临床及功能转归显著劣于非TRS患者及非nCR-TRS患者；CR-TRS与非TRS患者中，只有阴性症状存在显著差异。值得注意的是，非TRS患者中有34.6%达到临床缓解的操作性标准，与nCR-TRS患者（38.5%）相仿。
随访期间共有22名患者死亡，其中21人死于自杀。Logistic回归分析显示，控制性别、起病年龄、干预组及最初2年复发次数因素后，使用氯氮平患者的死亡率显著低于未使用氯氮平者，差异有统计学意义（P=.）。
结论本项研究可能是首项针对同一FEP样本探讨TRS及CR-TRS且随访超过10年的研究。结果显示，15%的FEP患者在随访期间发展为TRS。巢式病例对照研究显示，神经发育因素，如起病早，病前社会功能差；病程早期临床特征，如首次发作持续时间长，阳性症状重；需要更高剂量的抗精神病药，且剂量持续增加；以及复发次数多，可能均与日后TRS的发生有关，强调了TRS的异质性及通路的多样性。与既往大量证据类似，使用氯氮平的患者死亡率更低。
此外，相比于标准治疗，早期干预虽然未能减少难治性患者的数量，但却缩短了氯氮平的处方延迟时间，而氯氮平使用延迟是氯氮平疗效不佳的高危因素。作者指出，有必要建立专门的干预措施，包括在病程最初一至两年内有效预防复发（超过60%的TRS患者在复发2次后已满足TRS标准），以及早期使用氯氮平，以降低FEP患者发展为TRS的风险，以及改善TRS患者的转归。
文献索引：ChanSKW,ChanHYV,HonerWG,BastiampillaiT,SuenYN,YeungWS,LamM,LeeWK,NgRMK,HuiCLM,ChangWC,LeeEHM,ChenEYH.PredictorsofTreatment-ResistantandClozapine-ResistantSchizophrenia:A12-YearFollow-upStudyofFirst-EpisodeSchizophrenia-SpectrumDisorders.SchizophrBull.Oct12:sbaa.doi:10./schbul/sbaa.Epubaheadofprint.PMID:.
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