责编：文迪
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亮点：
1、迄今为止最大的跨精神疾病类型的GWASmeta-analysis，第一次将8种不同的精神疾病通过基因关联分成3类
2、确认了个多影响位点
3、确定多影响基因在孕期开始表达的时间点
4、探索了多影响基因在神经发育中的重要作用
精神疾病影响超过25%的人口，在全球范围内是残疾的主要原因。基因对于精神疾病的巨大影响方面的研究已经在双胞胎和大规模测序研究阐明。精神紊乱是高度多基因的，许多基因中的风险位点（ADHD）在精神病学基因组学联合会（PGC）和其研究人员的共同努力下，通过GWAS全基因研究检出,例如精神分裂症（SCZ），双相情感障碍（BIP），抑郁症（MD）和注意力缺陷/多动障碍。这些研究表明精神疾病之间惊人的遗传重叠程度。阐明跨疾病的基因影响的重要性对精神病学研究，药物发现和风险预测都有重要意义。此外将功能特征化为交叉表型遗传效应的基因组学可能揭示分化的多性位点的基本特性。
年，在包括33，个病例和27，个对照组样本中，PGC的交叉障碍小组的分析确定了具有多效作用的位点的五种疾病：自闭症频谱障碍（ASD）、多动症、SCZ、BIP和MD。来自哈佛大学的精神病基因组学联合会的交叉障碍组发表文章GenomicRelationships,NovelLoci,andPleiotropicMechanismsacrossEightPsychiatricDisorders。在此研究中，对于一个更大的数据集，包括，个案例和，个对照，并囊括了另外三种精神疾病：图雷特综合征（TS），强迫症（OCD）和厌食症（AN）。此研究讨论关于这八种疾病的共同遗传基础的四个主要问题：（1）能否在广义上针对这些临床上截然不同的精神疾病确定一个共享的遗传结构？（2）是否可以检测与多种疾病风险相关的其他位点（多分位）？（3）这些风险位点是否有跨疾病的相反等位效应？和（4）我们是否可以多性位点与功能性相联系，这些功能对心理病理学所产生的影响？
此研究为迄今为止最大的跨精神疾病类型的GWASmeta-analysis,囊括了8种精神疾病，共,个病例，确定了个不依赖LD且至少与一种疾病关联的前导SNP，包括35个新基因座。其中个基因座影响至少两种疾病。研究结果提供五种有关精神疾病的遗传基础。
首先，他们用两种不同的方法（EFA和分层聚类）将八种疾病按照遗传相关性分成三类，1.强迫行为（AN，OCD和TS），2.情绪和精神病疾病（MD，BIP和SCZ），3.两个早期发作的神经发育疾病（ASD和ADHD）和分别来自TS和MD的各一种疾病。总体而言，这些结果表明成对遗传与多种疾病之间的相关性，指向更广泛领域的更高层次的遗传结构对心理病理的遗传风险。
其次，他们发现变量水平的分析支持多效性的大量存在，在个全基因组中，75%的SNP影响8种疾病中的至少一种。他们还确定了一组共23个具有广泛多效性分布的位点，影响4种或多种疾病。分析发现最高的多效性位点，即在图谱中与所有八种疾病的关联的是有关白质连接早期发展的DCC基因。先前的研究表明DCC是轴突的主要调节者，DCC的功能丧失或者突变会导致严重的神经发育障碍。DCC在神经早期组织回路中和脑边缘多巴胺连接过程所起的作用与他在儿童期，青少年期的疾病发生方面的多效性相一致。
第三，他们确定了一组对精神疾病的风险有相反作用的位点。值得注意的是，这些位点具有遗传相关性并具有共同的临床特征。这些结果强调了相关疾病之间遗传关系的复杂性，并暗示总体遗传相关性可能掩盖了在特定水平上更复杂的遗传关系，如在免疫介导的疾病中观察到的基因座和途径。遗传相关疾病之间的这种异质性影响也与最近的一项揭示基因座的分析一致，导致BIP和SCZ之间的生物学差异与特定症状的多基因风险评分关联。若想完整了解跨表型的遗传关系，需首先了解其相同和相反的效果。此外，多效性基因座在一定程度上可能揭示药物发现的目标，对精神疾病的相反作用则可以帮助预测脱靶效应。
第四，他们发现了神经发育影响是精神疾病遗传的共同基础。除了DCC，多效性和遗传效应之间联系的位点也在包括RBFOX1，BRAF和KDM7A这些影响神经发育的基因中发现。基因富集分析多效位点和疾病特异性位点区别主要体现在神经发生，调节神经系统发育，和神经元分化。这些结果是近期分析较小样本的iPSYCH队列（包括6种神经精神疾病共46,个案例和19,对照）发现一致。
第五，他们对时空基因表达谱的分析揭示多效基因位点在额叶或前额叶中神经元细胞富集。他们还展示了多效性位点有关基因的独特特征。与特定疾病位点相比，它们在产前产后均以较高的水平表达。更具体地说，单一疾病（主要是SCZ）基因座在胎儿的头三个月表达，随后在产前下降，在产后相对稳定。相反，多效性相关基因的基因座平均表达在孕中期达到高峰，并在整个周期过表达。两种疾病（主要是SCZ和BIP）多效位点放与三种或更多种疾病相比，他们观察到多效位点的高表达性与广泛性一致。这些结果均基于平均表达而非个体基因的表达方式。通过生物信息学和功能基因组分析，他们发现多效性的特点是它们参与早期神经发育并在胎儿发育的中期表达增加，并持续到成年期。除此之外，多效性基因座与非多效性基因座功能特征，包括对丧失功能突变的不耐性，较小的等位基因频率，以及相对于功能元件的基因组位置。
综上所述，遗传对精神疾病的影响至少包括两种基因座类别。第一类基因在早期的神经发育和大脑回路的建立方面产生作用。这些多效基因开始在胎儿的中期发育起作用，此后高表达。这些表达特征会导致精神疾病（例如ASD，BIP，AN）的发病，有可能受到直接和/或其他共同的和罕见的基因座或者环境因素影响，或者受到表观遗传介导，大脑结构/功能和行为因而受到影响。进一步的研究需要澄清这种影响的性质。
此研究结果也受到一些局限性。首先，虽然数据集是迄今为止最大的交叉疾病全基因组分析，但各种疾病数据量各不相同。这种不平衡样本量可能限制了某些疾病样本不足而导致多效性效应分析误差。其次，疾病之间的合并症可能导致明显的多效性；但是调整后的meta-analysis中,少于2％的病例在疾病数据集之间重叠。第三，应用于检测的方法交叉表型关联，组合了所有子集fixed-effectsGWASmeta-analysishe和Bayesianmethod评估基因型-表型关联的最佳拟合配置，在多种情况下优于各种检测多效性的方法。第四，多效性位点和非多效性位点仅在8种目标脑部疾病进行分析。因此，一些“非多效性”基因座可能对精神病有其他影响却未能包括在内。第五，功能基因组分析受到现有技术限制（例如，时空基因表达数据资源）。更全面的功能数据包括单细胞转录组和跨越发育和脑组织的表观基因组图谱将会大有帮助。最后，此研究只包括欧洲血统的个体来避免由于祖先异质性造成潜在混淆。需要在其他人群中进行类似研究。
总而言之，在大规模的跨疾病全基因组meta-analysis中，此研究确定了导致8种精神疾病的遗传基础，确定了个具有多效性的基因组位点，其中33个为新发现。此外，他们确定了11个对两种或多种精神疾病的影响作用向相反的基因座。这些结果强调临床与精神疾病和基础生物分类差异。未来研究有必要确定是否有必要确定是否对交叉诊断性状或亚型有更多的遗传学上定义，进而重新定义精神病学的生物学意义。最后，他们发现与多发性精神病有关的基因与神经发育生物学途径相关率不高，并表现出独特的基因表达模式，其增强表达始于产前中期，表达持续升高。因此治疗性调节多效基因产物可能对治疗心理病理有一定作用。
参考文献
1.Cross-DisorderGroupofthePsychiatricGenomicsConsortium,.GenomicRelationships,NovelLoci,andPleiotropic.MechanismsacrossEightPsychiatricDisorders.Cell.,9–.December12,.
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