法国敏白灵 http://baidianfeng.39.net/a_ht/140114/4326406.html《EndocrinologyandMetabolismClinicsofNorthAmerica》杂志年9月刊载[Sep;49(3):-.]瑞士UniversityHospitalBasel的JulieRefardt,BettinaWinzeler,MirjamChrist-Crain撰写的综述《尿崩症进展DiabetesInsipidus:AnUpdate》（doi:10./j.ecl..05..）。尿崩症的鉴别诊断包括鉴别中枢性或肾原性尿崩症（centralornephrogenicdiabetesinsipidus）以及原发性多饮症（primarypolydipsia）。因为治疗策略各不相同，鉴别很重要；错误的治疗可能是危险的。可靠的鉴别是困难的，特别是在原发性多饮或部分形式的尿崩症（partialformsofdiabetesinsipidus）患者。新的诊断算法是基于输注高渗盐水渗透性刺激后（afterosmoticstimulationbyhypertonicsalineinfusion）或精氨酸非渗透刺激后（afternonosmoticstimulationbyarginine）对肽素（copeptin）的测量，具有比水剥夺试验（waterdeprivationtest）更高的诊断准确性。治疗包括纠正先前存在的缺水（waterdeficits），但对于中枢性尿崩症、肾原性尿崩症（nephrogenicdiabetesinsipidus）和原发性多饮症则各有不同。要点●多尿多饮综合征主要有3种类型，即中枢性尿崩症、肾原性尿崩症和原发性多饮症。●此外，妊娠期尿崩症（gestationaldiabetesinsipidus）可因妊娠期间的精氨酸及血管加压素代谢增加而发生。●肽素（Copeptin）是精氨酸抗利尿激素原激素的C末端，是一种容易检测的精氨酸抗利尿激素替代物。●高渗盐水渗透性刺激或非渗透性刺激下的肽素（Copeptin）测量能改善尿尿崩症的鉴别诊断。●中枢性尿崩症的治疗没有明显改变。去氨加压素，以口服或鼻腔的（gestationaldiabetesinsipidus）形式是治疗的选择。引言尿崩症是引起多尿多饮综合征的主要原因之一，其特点是低渗性排尿量高（highhypotonicurinaryoutput），每24小时超过50mL/kg体重，伴每天三升（3L/d）以上的多饮。在排除渗透性利尿(如未得到控制的糖尿病)后，尿尿崩症的鉴别诊断包括区分原发性(由中枢或肾脏起源)和继发性多尿(由原发性多饮症引起)。中枢性尿崩症，又称下丘脑性或神经源性尿崩症（hypothalamicorneurogenicdiabetesinsipidus），是由于下丘脑神经垂体系统在对渗透刺激的反应中精氨酸血管加压素(AVP)分泌不足以及通常是合成不足所致。它主要是由于破坏神经垂体的紊乱而获得。少见的是，它是由AVP基因的遗传突变的先天性所致。肾源性尿崩症可能是由于AVPV2R或水通道蛋白2(AQP2)水通道（theAVPV2Rortheaquaporin2[AQP2]waterchannel）的基因突先天性所致。然而，更为常见的是，某些药物(尤其是锂剂)的副作用所致，或由于电解质紊乱，即高钙血症或低钾血症（hypercalcemiaorhypokalemia），所致。最后，原发性多饮症的特征是在完整的AVP分泌和适当的抗利尿剂肾脏反应的情况下，过量液体摄入导致多尿。慢性多饮症最终导致肾脏的浓缩能力下降，也就是所谓的“冲洗（washout）”现象，这使得很难将其与尿崩症区分开来。鉴别上述三种实体是很重要的，因为治疗策略不同，应用错误的治疗可能是危险的。然而，可靠的鉴别通常是难以实现的，特别是对于原发性多饮症或部分性、轻度的尿崩症患者。本综述介绍尿崩症的不同类型和病因，并着重介绍尿崩症鉴别诊断的新方法。也简要讨论了治疗。多尿多尿综合征尿崩症是一种罕见的疾病，患病率约为1:，该疾病可在任何年龄出现，在男性和女性中患病率相似。尿崩症的临床表现为大量稀释的尿液过量排出，是由于AVP分泌减少或作用减弱所致。多尿多饮有三种主要类型，其特征是有不同的缺陷。此外，妊娠期尿崩症可由于妊娠期AVP代谢增加而发生(图1，表1)。
表1多饮多尿综合征的病因
低渗性多尿症的类型
基本缺陷
原因
中枢性尿崩症
AVP合成或分泌的缺陷
获得性
创伤（手术、减速性外伤）
肿瘤性（颅咽管瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤、转移瘤）
血管性（脑/下丘脑出血、梗死、或前交通动脉动脉瘤夹闭）
肉芽肿性（组织细胞增多症、结节病）
感染性（脑膜炎、脑炎、结核）
炎症性/自身免疫性（淋巴细胞性漏斗部神经垂体炎、IgG4神经垂体炎）
药物/*素诱发
渗透压感受器功能障碍（渴感消失尿崩症）
其他（脑积水、脑室的/鞍上的囊肿、创伤、退行性疾病）
特发性
先天性
常染色体显性：AVP基因突变
常染色体隐性：Wolfram综合征(尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）
隐性的X-连锁
肾源性尿崩症
对生理性AVP水平的抗利尿作用的肾敏感性降低
获得性
药物暴露（锂剂、地美环素、顺铂等）
高钙血症、低钾血症、浸润性病变（结节病、淀粉样变形、多发性骨髓瘤等）
血管性疾病（镰状细胞性贫血）
机械性（多囊肾病、尿道梗阻）
先天性
X-连锁AVPR2基因突变
常染色体隐性或显性AQP2基因突变
原发性多尿症
过量渗透性不受控制的液体摄入
致渴的（渴感阈值向下重置；特发性或与中枢性尿崩症相似的病变）
精神性间歇性低钠血症多饮症
(精神病、间歇性低钠血症、和多饮综合征)
强迫性饮水
健康爱好者
妊娠期尿崩症
增加循环AVP激素的酶代谢
AVP代谢增加
妊娠
最常见的类型为中枢性尿崩症，是由于渗透性刺激下垂体后叶产生和分泌AVP不足所致。在大多数情况下,这种效应是由于神经垂体被如,外伤、手术、血管性或肉芽肿性病因等各种原因破坏所致(见表1)。它也可以是先天性起源的,在这种情况下,它通常是由于一个常染色体显性AVP基因突变所致。尿崩症的第二种类型是由肾脏对AVP生理水平的抗利尿作用的敏感性降低所引起的。这种AVP的不敏感性导致在集尿管中缺乏AQP介导的水重吸收。尿崩症的这种肾原性类型可能是由于关键蛋白AVPV2受体和AQP2的突变所致;然而,也可以继发于所暴露的药物(特别是锂剂lithium)、肾脏的浸润病变或血管疾病,等等(见表1)。临床综合征的第三个机制是由于AVP分泌生理抑制，因过量、与渗透性无关的液体摄入（excessive,osmoticallyindependentfluidintake）加上由于本文中所描述的冲洗（washout）现象，肾脏浓缩能力缺失。这种类型被称为原发性多饮，以区别于其他类型尿崩症中对缺水的反应下发生的继发性多饮。除了精神病患者和健康爱好者（psychiatricpatientsandhealthenthusiasts）外，还有一小群原发性多饮症，通常被称作致渴性尿崩症（dipsogenicdiabetesinsipidus），的患者。在这些患者中，似乎是由于异常低的渴感阈引起的多饮症。最后一种类型的缺陷，妊娠期尿崩症，是由胎盘酶血管加压素酶(theplacentaenzymevasopressinase)降解AVP增加引起的，因此表现出类似于中枢性尿崩症的异常。在某些情况下，病人可能由于先前存在的AVP亚临床缺陷而易于发生。所有的病因被总结在表1和图1中。图1.多尿多饮综合征的不同病因。尿崩症:诊断的更新临床表现尿崩症的主要症状是渴感增加、多尿、和多饮，在尿崩症与原发性多饮症之间的具体表现不一定有区别（arenotnecessarilydifferent）。中枢性尿崩症患者多有夜尿症和突然起病的症状。这是由于尿液的浓度通常可以维持得很好，直到下丘脑合成AVP的剩余神经元能力下降到正常的10%-15%以下，之后排尿量急剧增加。尿崩症患者，特别是那些潜在的渗透压感受器缺陷综合征，可以表现为不同程度的脱水和高渗性，如果肾失水不能完全弥补液体摄入。由此产生的症状可分为脱水引起的症状，主要是心血管(包括低血压、肾灌注不足继发的急性肾小管坏死和休克)和高渗性引起的症状。后者主要是神经疾病的，反映了大脑因渗透性水从细胞内空间移位而脱水的程度。表现从非特异性症状如易怒和认知功能障碍到更严重的表现如定向障碍、意识减退、癫痫发作、昏迷、局灶性神经功能障碍和脑梗塞。影像学检查有时对尿崩症的鉴别诊断有用的信息可能来自未强化的脑部MRI对垂体后叶和垂体柄的评估。高信号的区域,通常称为垂体“亮点”,通常是在矢状位T1影像上观察到的蝶鞍后部,被认为是由于垂体后叶的神经内分泌颗粒中存储的AVP的T1-缩短（shortening）效应。虽然早期的小规模研究证实了在正常受试者中存在亮点，而在中枢性尿崩症患者中则没有，后续的较大型的研究报告高达52%-%的正常受试者中存在与年龄相关的亮点缺失（anage-relatedabsenceofthebrightspot）。相反，中枢性尿崩症患者中出现持续亮点的个案报道，可能是由于处于疾病的早期或反映催产素而不是AVP的储存。在肾源性尿崩症中，据报道在一些患者中没有这个亮点，但在其他患者中却存在。最近对92例多尿多饮综合征患者进行的脑部MRI大范围前瞻性观察显示，70%的中枢性尿崩症患者和39%的原发性多饮症患者都没有亮点。因此，MRI上的亮点的存在或缺失似乎不能作为尿崩症患者的诊断性试验。类似的结论似乎也适用于垂体柄的评估，垂体柄增粗超过2-3mm通常被认为是病征性的（pathognomonic），但对特发性中枢性尿崩症并不一定具有特异性。如果扫描显示垂体柄增粗且没有亮点，情况就完全不同了；在这种情况下，仔细搜索下丘脑或垂体腺肿瘤或浸润性病变的是有指证的。尿崩症的鉴别诊断试验鉴别三种主要的疾病(即中枢性尿崩症、肾源性尿崩症和原发性多饮症)是很重要的，因为治疗策略不同，应用错误的治疗可能是危险的。然而，可靠的鉴别在过去被证明是困难的，因为许多可用的测试是不令人满意的，并经常导致错误的诊断，特别是对原发性多饮症或部分性、轻度的（mildforms）尿崩症患者。水剥夺试验多年来被认可的多尿多饮综合征鉴别诊断的金标准是间接水剥夺试验（theindirectwaterdeprivationtest）。该试验基于以下概念:AVP活性可通过测量长期脱水期间的尿液浓缩能力，以及随后注射外源性合成的AVP变体(去氨加压素desmopressin)来间接评估。对测试结果的解释是基于Miller和同事们的建议。如果在水剥夺的情况下尿渗透压低于mOsm/kg，并且经注射外源性合成AVP后渗透压升高不超过50%，则可诊断为肾源性尿崩症。如果在外源性合成AVP作用下分别增加在50%以上，则诊断为完全性尿崩症。在部分性中枢性尿崩症和原发性多饮症患者中，尿浓度增加到-mOsm/kg，使用去氨加压素下增加超过9%(部分性中枢性尿崩症患者)和不到9%(原发性多饮症患者)下，尿浓度增加。然而，Miller和他的同事们的这些标准仅基于36例患者的数据，显示在尿渗方面有很大的重叠。此外，该试验的诊断标准来源于一项单独的经过事后评估（withposthocassessment）的研究，并没有在更大范围内进行前瞻性验证。因此，间接水剥夺试验已被证明具有相当大的诊断局限性，总体诊断准确性为70%，对原发性多饮症患者的准确性仅为41%。最近对例多尿多饮综合征患者的前瞻性大观察证实了这些发现。间接水剥夺试验的令人失望的诊断结果有几个原因。首先，慢性多尿本身可以通过肾冲洗（washout）或肾脏AQP2水通道表达下调来影响肾脏浓缩能力。在不同形式的慢性多尿症中，这一过程可能导致肾对渗透性刺激或外源性去氨加压素的反应减弱。第二，AVP缺乏症患者的尿液浓度可能高于预期，特别是肾小球功能受损的患者，或由于AVPR2基因表达代偿性增加而导致慢性中枢性尿崩症。最后，获得性肾源性尿崩症患者对AVP往往只表现出部分的抵抗性，从而导致外源性去氨加压素给药下尿液渗透压增高高于预期。精氨酸加压素测定为了克服间接水剥夺试验的这些局限性，人们提出了直接测量AVP以提高多尿多饮综合征的鉴别诊断。的确,年首次发表的数据报道,中枢性尿崩症患者表现出AVP的水平不到一个计算正常区域(定义血浆渗透压和AVP水平之间的正常关联),肾原性尿崩症患者显示水平高于正常区域,而原发性多饮症患者显示浓度在正常的范围内。然而，尽管有这些有希望的初步结果，AVP测量未能进入常规临床使用。造成这种情况的主要原因是AVP分析技术的局限性，导致高度分析前不稳定性（ahighpreanalyticalinstability）。第二，使用商业可用的AVP检测的研究结果令人失望，诊断准确率只有38%，在部分性中枢性尿崩症和原发性多饮症之间的鉴别尤其差。第三，对于血浆AVP和渗透压之间的关系仍然缺乏一个准确的正常生理区域定义，特别是对于商业可用的测定。然而，这是识别疑似尿崩症患者AVP分泌不足的至关重要的先决条件（crucialprerequisite）。基于肽素（copeptin）的新诊断算法肽素（Copeptin）是AVP激素原（prohormone）的C末端，是一种易于测量的AVP替代物，具有高的体外稳定性(highexvivostability)。尽管copeptin可能参与了AVP前体的折叠（involvementinthefoldingoftheAVPprecursor），尚未发现copeptin在生理上的作用。然而，copeptin与AVP和血浆渗透压相关性强，后者的相关性甚至比AVP更强。观察到的copeptin反映了渗透敏感性循环AVP浓度，使copeptin成为鉴别诊断多尿多饮综合征的有前途的生物标志物。两项研究表明，如果copeptin的基础水平大于21.4pmol/L，且没有前期渴感，则可以明确标识（unequivocallyidentifies）肾源性尿崩症，因此这些患者无需再进行水剥夺。然而，对于鉴别原发性多饮症和中枢性尿崩症患者，渗透压刺激copeptin值更具挑战性，因为这些患者组的基线水平有很大的重叠。渗透压刺激copeptin水平作为尿崩症的诊断工具，最近在一项包括例尿崩症或原发性多饮症患者的最大研究中得到证实。采用适应体重高渗性(3%)盐水输注，使血浆钠含量达到≧mmol/L，并同时测量copeptin。在头对头比较中,在大于4.9pmol/L的阈值水平渗透性刺激copeptin，显示有较大的诊断准确率为97%(敏感性93%,特异性%)，与经典的水剥夺试验的准确率达77%相比(敏感性86%,特异性70%)，以区分原发性多饮症患者和中枢性尿崩症患者。在水剥夺试验结束时服用Copeptin并没有提高其诊断的准确性。对这一发现最好的解释是，单独的水剥夺不能达到充分的渗透性刺激。对比两种试验的诊断准确性如图2所示。图2.(A)高渗盐水试验加copeptin测量(A组),与间接水剥夺试验(B组)比较的ROC分析，（B）精氨酸刺激的copeptin水平(A-C组)(A组)衍生队列的ROC，(B组)验证队列(C组)整个队列的ROC分析。高渗盐水刺激试验除了具有较高的诊断准确性外，还具有可以在门诊（theout-patientclinic）进行的优势，而在大多数国家，患者必须住院进行水剥夺试验。此外，尽管有与渗透性刺激相关的不良症状，患者似乎更喜欢它而不是水剥夺试验。根据这些数据，copeptin可以作为一个可靠的生物标志物来区别不同形式的多尿多饮综合征，因此，未来渗透性刺激copeptin水平可能会取代传统的水剥夺试验。然而，需要注意的是，高渗盐水输注试验需要密切监测钠的水平，以确定在高渗范围内血浆钠含量有诊断意义的增加，同时避免显著增加。一种更容易刺激copeptin而不引起高钠水平的方法是通过精氨酸注射。的确，精氨酸输注，广泛用于刺激生长激素，因此测试生长激素缺乏，也是对垂体后叶一个强有力的非渗透刺激。在对98例中枢性尿崩症或原发性多饮症患者的前瞻性诊断研究中，对精氨酸刺激的copeptin值进行了评估。在输注精氨酸60分钟后copeptin截断值为3.8pmol/L，诊断尿崩症的准确率为93%(敏感性93%，特异性92%)(见图2)。尽管恶心是经常报告的症状，但该试验是安全且耐受性良好的。重要的是，其他副作用如眩晕、头痛或不适（malaise））(之前在高渗盐水输注试验中有≧70%的患者有过描述)在精氨酸刺激时可以忽略不计。精氨酸试验超过高渗盐水输注试验和水剥夺试验的另一个优点是试验持续时间短(60分钟后测量一次copeptin就足够了)和有改进的可行性，不需要对钠的监测。因此，这项概念验证研究（proof-of-conceptstudy）提供了一种简单方便的检测方法，可能成为尿崩症的标准诊断方法。目前正在进行一项明确的、比较高渗盐刺激和精氨酸刺激copeptin检测诊断准确性的头对头研究(NCT)。在得到这些结果之前，我们建议采用一种逐步的方法:采用copeptin作为鉴别多尿多饮综合征的关键诊断标记的诊断流程，如图3所示。图3。建议的基于copeptin的两步算法在多尿多饮综合征鉴别诊断。Copeptin也被评价为鞍区手术中尿崩症发展的预测指标。手术中对垂体的操作或损伤，如果没有充分补充液体，可能导致术后尿崩症和术后早期严重高钠血症。一项包括例垂体手术患者的前瞻性多中心研究表明，术后未表现出明显的应激性copeptin升高(反映神经垂体受损)的患者有术后中枢性尿崩症的风险。在本队列中，50例患者(24%)发生了术后中枢性尿崩症，术后copeptin值(术后12小时内测量)预测copeptin值小于2.5pmol/L，特异性高达97%(阳性预测值为81%)。相比之下，术后copeptin值大于30pmol/L，则可以预测术后顺利，排除中枢性尿崩症的发生，阴性预测值为95%，敏感性为94%。最近一项较小的研究评估了66例垂体手术患者，建议在拔管后1小时使用copeptin值来预测中枢性尿崩症。本研究中，copeptin值小于或等于12.8pmol/L，提示患者有中枢性尿崩症的风险。此外，copeptin水平4.2pmol/L或更高，排除永久性形式。尽管他们提出的截断值的可靠性受到受影响患者的数目少的限制(n=8)，他们的结果证实术后copeptin测量是一个有用的工具，对术后中枢性尿崩症发展的危险分层。此外，在拔管后这一早期时间点，应急诱导（stree-induced）的AVP/copeptin释放程度可以区分一过性和永久性尿崩症。尿崩症:管理的更新与诊断评估相比，尿崩症的治疗在过去的几十年里没有显著的改变。因此，我们对目前中枢性和肾源性尿崩症的治疗方案进行简要总结。未经治疗的中枢性和肾源性尿崩症可能导致高渗脱水（hyperosmolardehydration）。因此，所有形式的尿崩症治疗的一般目标是纠正任何先前存在的缺水和减少持续的过度尿失水(excessiveurinarywaterlosses)。中枢性尿崩症的特定替代疗法通常是直接了当的（straightforward），主要目的是通过替代抗利尿激素来改善症状(多饮和多尿)。去氨加压素是AVP的类似物，几乎是所有患者的首选药物。为避免低钠血症的风险，应指导患者避免过多的液体摄入，并建议在开始去氨加压素治疗后的头几天内测量血清钠。患者应了解低钠血症的症状，如恶心、呕吐、头痛、嗜睡或癫痫。一旦达到稳定剂量的去氨加压素，应每年监测血清钠。去氨加压素是根据经验给药的（dosedempirically）。治疗的最初目的是减少夜尿症（nocturia），因此第一剂通常在睡前服用，如果需要，再加日间的剂量。在大多数情况下，尿崩症是永久性的，因此需要终身治疗。然而，神经外科手术后，尿崩症大多是一过性的。因此，经蝶窦手术后的尿崩症患者不应接受固定剂量的去氨加压素治疗，但应监测多尿症的程度，如果多尿症变得不太明显或停止，可以逐渐减少或停用去氨加压素。如果术后2周仍有尿崩症，则更有可能出现永久性尿崩症。去氨加压素可经鼻、口服、皮下或静脉给予(表2)。表2去氨加压素治疗的不同形式和用药情况。通常建议先使用鼻内制剂，因为并非所有患者对口服治疗有反应。对于鼻内制剂，睡前初始剂量为10毫克，可按10毫克递增滴定。通常每日维持剂量为10-20μg，每天1-2次。口服制剂，睡前初始剂量为0.05mg，按分次剂量滴定向上至0.10mg至0.80mg(最大为1.2mg)。由于口服剂量不能从以前的鼻腔剂量准确预测，病人从鼻腔治疗转到口服治疗通常需要某种剂量再滴定（somedoseretitration）。静脉给药时，可1-2μg醋酸去氨加压素(desmopressinacetate)超过2分钟给药；持续时间为12小时或更长。治疗的特殊的挑战是患者的渗透压感受器功能障碍。对这些患者的长期管理需要采取措施防止脱水，同时避免水中*。因为渴感的丧失大多是无法治愈的，所以管理的重点是教育病人根据他们的水化状态（hydrationstatus）调节液体摄入量的重要性。这种监测最有效的方式是每天固定摄入液体，而不考虑患者的渴感，并可根据体重的变化进行调整。如果患者有多尿，还应处方去氨加压素。液体处方的成功应定期监测血清钠浓度。如果进行相应的治疗，特别是当使用去氨加压素口服或鼻腔给药下，中枢性尿崩症与相当正常的生活质量有关。肾源性尿崩症更难治疗，因为这些患者对AVP药物至少有部分性耐药。然而，在一些患者中可能出现对去氨加压素(低于)最大剂量的反应。当然，潜在的疾病(如高钙血症)应该尽可能得到纠正。应指导患者遵循低钠饮食，导致适度低血容量，刺激等渗性近端肾小管重吸收（isotonicproximaltubularreabsorption），从而减少溶质输送到肾单位（nephron）远端部分。噻嗪类利尿剂（Thiazidediuretics）有时是有效的，主要是与低钠饮食合用。非甾体抗炎药也可以使用，因为它们可以阻断前列腺素的合成，从而增加非AVP依赖性的水重吸收。在继续使用锂剂的患者中，阿米洛利（Amiloride）是预防或可能改善由锂剂引起的尿崩症进展的首选药物。通常，肾源性尿崩症在锂剂停药后是可逆的。然而，在某些情况下，肾脏浓缩尿液的能力需要几个月或几年的时间才能完全恢复，即使停止使用锂剂，极少数患者有不可逆的肾源性尿崩症。原发性多饮症患者的治疗选择有限。逐步自愿减少液体摄入量是治疗的选择，但往往失败，因为这些患者有强烈的渴感。因此，大多数治疗建议的目的是预防低钠血症的发生。这一目标可以通过对病人进行教育、推荐均衡饮食和监测体重以避免水潴留（waterretention）来实现。此外，应尽可能避免使用任何有口干效应的药物。支持措施，如行为疗法或抗精神病药物已得到评估。然而，成功率各不相同，这些干预措施最好针对个体化患者实施。总结在尿崩症的诊断和鉴别诊断中，新的试验方法比经典的水剥夺试验显示了更高的诊断准确性。这些诊断算法都是基于输注高渗盐水渗透性刺激厚或精氨酸非渗透性刺激后对肽素（copeptin）的测量。一项比较这两种测试方法的头对头的研究正在进行中。
尿崩症的治疗在过去几年中没有明显的改变，如果有的话，涉及纠正任何先前存在的缺水，以及对中枢性尿崩症患者使用外源性去氨加压素（desmopressin），药物通常以口服或鼻部应用的形式（oralornasalapplication）给药。最重要的是，必须指导患者了解低钠血症的风险。
伽玛刀张南大夫
