杨远坚副主任医师江西省精神病院医学博士，副教授/副主任医师，国家二级心理治疗师，硕士生导师。现任江西省精神病院院长助理，江西省精神心理疾病临床研究中心副主任，江西省精神病院生物精神病学实验室主任。主要学术兼职包括：国家自然科学基金项目评审专家，省科技项目评审专家，中华医学会精神医学分会青年委员，中华医学会心身医学分会青年委员，中国神经科学学会精神病学基础与临床分会青年委员，江西省医学会精神病学分会委员，江西省中西医结合学会心身医学分会常务委员。近年来主持科研项目9项，其中国家自然科学基金3项，江西省自然科学基金2项，江西省科技厅重点研究计划1项；发表SCI论文30篇，担任FrontiersinPsychiatry、BrainandBehavior等多个杂志的审稿人。
非典型抗精神病药物（又名第二代抗精神病药物，SGA）的出现迅速刺激了人们对药理学的兴趣，以及对新型抗精神病药物的研究。目前，SGA大多可以有效控制患者的阳性症状，但对于残留症状、阴性症状和认知症状的治疗尚有不足。
此外，SGA虽然相比于第一代抗精神病药（FGA）拥有更好的安全性，但仍存在诸多安全性问题，如心血管及代谢不良事件（AEs），是否适用于痴呆性精神障碍患者、老年人群以及既往有心血管病史的患者一直存在很大争议。同时，这些AEs可能在很大程度上影响治疗依从性，进而导致较高的复发及住院风险。因此，患者需要新的治疗选择。
近年来，数种新型抗精神病药物陆续上市或处于临床研发中。本项研究对这些新一代抗精神病药物（包括“第三代抗精神病药”，TGA）的作用机制及安全性进行了概述，旨在为临床提供最新证据。
文章重点指出：
▲当前已上市和正在研发的TGA具有更好的安全性，尤其在代谢不良事件方面；
▲“5-羟色胺-多巴胺活性调节剂”（SDAM）类抗精神病药有望问世；
▲新的给药剂型，如透皮给药制剂、长效针剂（LAI）已得到进一步的发展，有望改善治疗依从性。
缩略语：APs=抗精神病药；AEs=不良反应；EPS=锥体外系症状；NMS=抗精神病药恶性综合征；D=多巴胺；Ki=抑制常数；5-HT=5-羟色胺；ECG=心电图；H=组胺；M=*蕈碱；BMI=体重指数
以下重点介绍该文章核心内容——
研究结果
研究者针对MEDLINE、Embase、PsycINFO和Cochrane图书馆数据库进行了电子检索，目标为数据库成立至年3月前所收录的有关下列主题、MESH标题以及抗精神病药物：和，并讨论了AEs/副作用与药理学特征的关系。
（点击图片后可放大）
表1最近上市或研发中的新型抗精神病药物概览
注：DS-RPA：多巴胺、5羟色胺受体部分激动剂；S-RAn：5-羟色胺受体拮抗剂；DSN-RAn：多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素受体拮抗剂；NA：不可用
1.依匹哌唑（brexpiprazole）
?受体结合特征：虽然作用机理尚不完全清楚，但已证明依匹哌唑具有与5-HT1A、多巴胺D2和D3等多个受体的亲和力，对5-HT2A、5-HT2B、5-HT7、α1、α2受体也具有拮抗作用。此外，它还展示出对组胺H1和*蕈碱M1受体的活性。
?不良反应：和阿立哌唑相比，依匹哌唑具有较低的D2受体拮抗内在活性，对5-HT2A受体具有更强的作用，这可能有利于解释依匹哌唑较低的EPS风险。依匹哌唑缺乏显著的5-HT2C拮抗作用，理论上导致体重增加和代谢综合征的倾向较低。依匹哌唑对组胺系统的亲和力不高，可解释其较低的镇静、嗜睡风险。
2.卡利拉嗪（Cariprazine）
?受体结合特征：卡利拉嗪在D2/D3受体上发挥拮抗剂和部分激动剂的作用，视内源性多巴胺能张力而定，低剂量时发挥部分激动效应（抗抑郁），高剂量时发挥拮抗效应（抗精神病/抗躁狂）。与D2受体相比，卡利拉嗪对D3受体表现出较高的亲和力。此外，卡利拉嗪是5-HT1A受体部分激动剂及5-HT2B受体拮抗剂，对5-HT2A和组胺H1受体具有弱拮抗效应，与5-HT7、5-HT2C和α1受体亲和力较低。卡利拉嗪既难以结合α2、5-HT1B/D受体，也难以结合*蕈碱型胆碱能M受体。
?不良反应及临床治疗特性：通常认为，卡利拉嗪用于精神分裂症及双相I型（BD-I）患者时安全且耐受性良好。与常用SGA相比，卡利拉嗪代谢风险较低，体重增加较少；到目前为止，未观察到用药者的代谢模式、ECG异常（即QTc延长）和泌乳素水平发生明显的临床变化。最常见的AEs报告（约≥10%）包括EPS、静坐不能、失眠、恶心等。
3.吸入型洛沙平（Inhaledloxapine）
?受体结合特征：吸入型洛沙平治疗激越的作用机理尚不清楚，但已证明该药有D1、D2、D3、D4以及5-HT2A受体联合拮抗效应，与H1有中度亲和力，与*蕈碱M1和肾上腺素α2受体的亲和力低。
?不良反应及临床治疗特性：吸入型洛沙平的包装上标有黑框警告，即对于老年痴呆相关精神病患者存在支气管痉挛与死亡率升高的情况，仅可在风险评估及缓解策略（REMS）下限制使用。存在下列情况的患者禁用：慢性哮喘史，慢性阻塞性肺疾病或其他与支气管痉挛有关的肺部疾病，吸入洛沙平治疗后支气管痉挛史；同时需考虑目前治疗呼吸道疾病（如哮喘或慢性阻塞性肺疾病）的药物使用情况。
4.卢美哌隆（Lumateperone，ITI-)
?受体结合特征：卢美哌隆通过部分激动突触前多巴胺D2受体及拮抗突触后多巴胺D2受体发挥活性，具有中边缘和中皮层功能选择性，并呈剂量依赖性。另外，该药可强效拮抗5-HT2A受体，抑制5-HT转运体，还可刺激GluN2B-NMDA受体磷酸化，影响下游细胞内信号传导。卢美哌隆同时表现出对多巴胺D4受体及肾上腺素能α1A、α1B受体的中度亲和力，以及针对组胺和*蕈碱受体的低亲和力。
?不良反应：卢美哌隆的EPS风险较低；运动障碍、催乳素水平改变、体重增加、心血管和代谢副作用等方面，已观察到卢美哌隆的安全性与安慰剂相当。
5.鲁拉西酮（Lurasidone）
?受体结合特征：鲁拉西酮和齐拉西酮化学结构相似，对5-HT2A、D2、5-HT7受体具有强拮抗效应，与5-HT1A和去甲肾上腺素α2C受体具有中度亲和力；与α1受体亲和力弱，对H1和M1受体的药理作用可忽略不计。
?不良反应及临床治疗特性：从独特的药理机制角度来看，鲁拉西酮有望对不同的症状发挥多种作用：良好的D2/5-HT2A平衡可以保证有效的抗精神病活性，同时预防/改善D2阻断介导的EPS；拮抗5-HT1A受体及5-HT7受体有望改善情绪症状；拮抗5-HT7、5-HT1A和α2C受体已与认知改善效应联系在一起。此外，鲁拉西酮的抗组胺能/抗胆碱能活性可忽略不计，损害认知功能的风险较低，对存在认知功能下降和/或器质性精神病的老年精神病患者及伴有显著认知损害的精神分裂症患者具有相应的安全性。值得注意的是，鲁拉西酮与α1和H1受体的亲和力有限，直立性低血压、镇静、体重增加和代谢综合征的理论风险较低；事实上，研究已发现鲁拉西酮对体重的影响很小。
6.匹莫范色林（Pimavanserin）
?受体结合特征：匹莫范色林的确切作用机制尚不清楚。目前已经知道，该药针对5-HT2A受体同时表现出部分/反向激动剂和拮抗剂的联合机制；也可作用于5-HT2C受体及中枢神经系统σ1受体，但相对较弱；与5-HT2B受体无明显的亲和力，与多巴胺能、肾上腺素能、组胺能或*蕈碱受体的亲和力也测不出。匹莫范色林具有与其他存在抗抑郁活性的药物相似的受体结合特征，与多巴胺D2受体结合不显著，这可能预示该药在拥有较好疗效的同时运动及镇静副作用更少。
?不良反应及临床治疗特性：与其他非典型抗精神病药物相比，匹莫范色林的日间嗜睡、体重增加、代谢变化和性功能障碍的发生率更低，但可导致心电图QT间期延长，进而可能诱发心脏不良结局。
7.Roluperidone(MIN-)
?受体结合特征：Roluperidone选择性拮抗δ2、5-HT2a和肾上腺素能α1受体，与多巴胺能、*蕈碱、胆碱能和组胺能受体的亲和力较低。虽然δ2受体与突触前或突触后多巴胺能受体无亲和性，但它可能参与了多巴胺能调节、谷氨酸通路和钙神经元调节。迄今尚无关于roluperidone的药代动力学数据发表。
?不良反应：最常见的AE为头痛、焦虑、失眠、精神分裂症症状恶化等。
8.阿塞那平透皮贴剂（Transdermalpatchasenapine）
?受体结合特征：阿塞那平可强效拮抗5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A、5-HT6和5-HT7受体，与多巴胺能D2、D3、D4、D1受体具有较高亲和力，与肾上腺素能α1、α2A、α2B、α2C具有高亲和力，与组胺能H1受体具有高亲和力，与H2受体具有中度亲和力，但对*蕈碱型胆碱能受体的亲和力可忽略不计。
?不良反应：阿塞那平的经皮给药治疗系统（TTS）旨在尽可能减少舌下副作用，包括即味苦或不愉快、舌头/口腔黏膜麻木、头痛、自我给药困难导致治疗依从性不佳、恶心等。最常见的AEs为EPS、局部皮肤反应和体重增加。
文源：LauraOrsolini,et.al.,Up-to-dateExpertOpiniononthesafetyofrecentlydevelopedantipsychotics.ExpertOpiniononDrugSafety.July.19(3).DOI:10./..
专家解读
抗精神病药是精神分裂症的主要治疗手段之一。目前，国内临床以第二代抗精神病药物如利培酮、奥氮平等为主，但在部分中、医院，第一代抗精神病药物如盐酸氯丙嗪、奋乃静等应用仍比较广泛。一种理想的抗精神病药物不仅需要有效改善精神分裂症的各类症状，还应尽可能减少或避免EPS、代谢综合征（体重增加、血糖及血脂）等主要不良反应。
年，阿立哌唑作为第一种有效的多巴胺受体部分激动剂上市，并代表了TGA的原型。作为D2和5-HT1A受体部分激动剂，阿立哌唑还可对5-HT2A受体发挥拮抗作用，被视为第一个“多巴胺系统稳定器”（DSS）或“5-羟色胺-多巴胺活性调节剂”（SDAM）。阿立哌唑独特的药理特征使其得以发挥对精神分裂症阳性、阴性及认知症状的多维度疗效，而EPS、镇静、代谢、心血管AEs大大减少。新药中具有类阿立哌唑药理学特征的药物包括依匹哌唑、卡利拉嗪、卢美哌隆。
此外，与SGAs相比，鲁拉西酮、依匹哌唑、卡利拉嗪、卢美哌隆表现出更低的代谢安全性风险。尽管如此，仍建议在开始治疗前评估以下参数：a)体重、BMI；b)腰围；c)血压；d)空腹血糖水平；e)血脂情况。理想情况下，在治疗的前三个月应每月监测。此外，临床医生应建议患者制定合理的饮食方案、减肥和体育活动，制定并管理锻炼计划。
剂型方面，作为口服药物的替代剂型，经皮给药可避免胃肠道刺激和药物降解，在降低肝脏首过效应的同时带来了更好的安全性。而且，经皮给药系统无痛无创，还可维持稳定的血药浓度，降低抗精神病药物的给药频率，进而改善治疗依从性。
上述研究提到的新药中，鲁拉西酮已在我院临床得到了使用。伴有明显代谢问题的患者在替换为鲁拉西酮治疗后，精神症状稳定，且部分患者体重明显减轻，体现了该药在代谢方面的优越性。然而，新药的独特作用机制能否在临床中充分体现，仍需要我们临床医生在长期实践中自我体会总结。
如上所述，研发新的抗精神病药往往旨在更好地改善精神分裂症患者的阴性、情感、认知症状等；事实上，充分利用现有药物同样意义重大。如针对精神分裂症阴性症状，临床主要选择第二代抗精神病药物，以氨磺必利、阿立哌唑、利培酮等药物为主，此时目标治疗剂量较治疗阳性症状时低。对于抑郁症状，可在抗精神病药的基础上使用SSRI类抗抑郁药，如盐酸舍曲林可作为首选药物。对于认知症状，使用小剂量第二代抗精神病药物可能起到部分改善的作用，但证据有限；另有研究显示，胆碱能及谷氨酸能激动剂，5-HT1A受体部分激动剂等有望改善精神分裂症患者的认知功能。
总而言之，较之SGA，TGA显示出良好的安全性，如代谢副作用负担较低。此外，TGA有望更好地改善阴性症状和认知症状，但仍需更多证据及临床应用经验加以验证。
往期回顾
抗精神病药对精神分裂症患者躯体健康及死亡率的影响——二十年随访（FIN20）
引“精”聚“点”·第19期
-12-22
优化治疗，直击抑郁共病焦虑难题丨引“精”聚“点”·第18期
-12-21
精神分裂症患者的肠道菌群：重新认识代谢综合征和认知功能障碍之中介
引“精”聚“点”·第17期
-12-18
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